Что такое фактор ха в медицине расшифровка
Эффективность и безопасность антагонистов Ха фактора у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
Антагонисты Ха фактора все чаще применяют для профилактики и лечения тромбозов и практически пожизненно при фибрилляции предсердий. Индивидуальные особенности больного, длительность лечения, сопутствующие заболевания, другие лекарственные препараты могут провоцировать нежелательные реакции. В обзоре литературы проанализированы современные данные об эффективности и безопасности антагонистов Ха фактора, а также особенности их применения при наступлении нежелательных реакций. Оценены возможности мониторинга эффективности и безопасности лечения этими препаратами.
Длительное время для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) применяли антагонисты витамина К и нефракционированные гепарины. Примерно на протяжении 50 лет производные кумарина были золотым стандартом антикоагулянтной терапии. Их основные недостатки – необходимость в строгом контроле лабораторных показателей и высокий риск осложнений, в том числе не связанных с основным механизмом действия. Около 15 лет назад был зарегистрирован первый ингибитор фактора IIа – дабигатрана этаксилат, а затем поочередно были созданы ингибиторы Xа фактора – ривароксабан, апиксабан и эдоксабан (не зарегистрирован в Российской Федерации). В клинических исследованиях было доказано, что эти препараты по эффективности и безопасности не уступают варфарину.
Целью обзора литературы была систематизация имеющейся информации об эффективности, безопасности ингибиторов Ха фактора у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) и особенностей их применения при наступлении нежелательных явлений.
Эффективность ингибиторов Ха фактора
Безопасность и эффективность всех ингибиторов Ха факторов у пациентов с неклапанной ФП были изучены в крупных контролируемых клинических исследованиях 3 фазы.
В двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании ROCKET-AF у 14264 пациентов с ФП ривароксабан в дозе 20 мг/сут не уступал варфарину по эффективности в профилактике инсульта или системных эмболий. Более того, у пациентов, получавших ривароксабан, частота внутричерепных кровоизлияний и жизнеугрожающих кровотечений была значительно ниже, чем в группе варфарина (0,5% и 0,7% в год, соответственно, относительный риск [ОР] 0,67, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,47–0,93, p=0,02), в то время как частота больших кровотечений и клинически значимых небольших кровотечений была сопоставимой, а частота желудочно-кишечных кровотечений оказалась выше при лечении ривароксабаном (3,2% и 2,2%, p ТАБЛИЦА 1. Качество жизни пациентов, постоянно принимающих антагонисты витамина К (АВК) или перешедших на ингибиторы Ха факторы в течение предыдущего года (вопросник EQ-5D-5L) [14]
прием АВК
ингибиторы Ха
Ингибиторы Ха фактора дороже варфарина, однако в ряде фармакоэкономических исследований они имели преимущества перед антагонистом витамина К [16,17]. Несмотря на более высокую стоимость апиксабана, он реже вызывает нежелательные явления, что сопровождается снижением дополнительных расходов на профилактику нежелательных исходов с точки зрения итальянской службы здравоохранения. По данным американского фармакоэкономического исследования, ингибиторы Ха фактора являются экономически выгодной альтернативой варфарину в профилактике инсульта у пациентов с ФП и вторичной профилактике ВТЭО. Необходимо учитывать, что многие фармакоэкономические исследования проводились на основе результатов клинических исследований 3 фазы, а данные, полученные в одной стране или регионе, нельзя экстраполировать на другие страны [18]. В российском фармакоэкономическом исследовании было показано, что у пациентов с ФП и плохим контролем МНО при высоком риске инсульта замена варфарина на ривароксабан является наиболее эффективной стратегией с клинической и экономической точек зрения [19].
Таким образом, как в клинических исследованиях, так и в реальной клинической практике ингибиторы Ха фактора по эффективности по крайней мере не уступали варфарину или имели перед ним преимущество. Кроме того, лечение этими препаратами вызывало улучшение качества жизни пациентов, а их применение было целесообразным и с экономической точки зрения.
Ингибиторы Ха фактора и кровотечения
Основным осложнением терапии антикоагулянтами является кровотечение. В клинических исследованиях расходятся определения кровотечений, что затрудняет сопоставление их результатов. В основе классификации в большинстве случаев лежит объем вмешательств, которые необходимо предпринять для коррекции кровотечения (малое кровотечение, клинически значимое небольшое кровотечение, кровотечение, вызывающее снижение содержания гемоглобина или требующее гемотрансфузии). С практической точки зрения использованные критерии оценки кровотечений были сходными в разных исследованиях.
В большинстве исследований большое кровотечение диагностировали на основании критериев, предложенных экспертами Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH): жизнеугрожающее кровотечение, клинически явное кровотечение из жизненноважных органов (внутричерепное, внутрипозвоночное, внутриглазное, внутрисуставное, внутриперикардиальное, внутримышечное с компартмент-синдромом) или кровотечение, сопровождающееся снижением содержания гемоглобина по крайней мере на 20 г/л или требующее переливания ≥2 единиц эритроцитной массы. Значительно большие расхождения отмечались в определениях малого кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения. Иногда выделяют незначительное кровотечение [20].
Кровотечения при лечении антикоагулянтами могут быть связаны с сопутствующей патологией, в частности злокачественными опухолями. Например, показано, что некоторые формы генитоуретрального, колоректального рака и рака желудка могут проявляться кровотечениями на фоне приема антикоагулянтов [21–23]. Таким образом, лечение этими препаратами может способствовать раннему выявлению злокачественных опухолей.
Кровотечение на фоне приема ингибиторов Ха фактора не является абсолютным показанием для их отмены. При легком кровотечении можно отсрочить или пропустить прием препарата в сочетании с местным гемостазом и коррекцией модифицируемых факторов риска. По рекомендациям Американской коллегии кардиологов, продолжение антикоагулянтной терапии возможно, если кровотечение небольшое и не требует госпитализации или хирургического вмешательства [20]. Одновременно необходимо оценить адекватность дозы антикоагулянта и отсутствие состояний, повышающих риск кровотечений (например, поражения печени или тромбоцитопении).
Прекратить антикоагулянтную терапию после кровотечения можно, если балл по шкале CHA2DS2-VASc составляет ≤1 у мужчины или ≤2 у женщины или она была назначена для профилактики ВТЭО после оперативных вмешательства, после остро возникших кардиомиопатий, часто сопровождающихся возникновением тромбов в полости сердца, или лечения впервые выявленного спровоцированного тромбоза глубоких вен (ТГВ) более 3 месяцев назад [20]. При высокой угрозе ВТЭО возобновление антикоагулянтной терапии может быть отсрочено при наличии высокого риска повторного кровотечения, после кровотечения в жизненно важном органе, при планировании инвазивного вмешательства или нежелании пациента.
Анализ post hoc исследования PASS показал, что у большинства пациентов с острым нарушением моз го вого кровообращения врачи продолжают антикоагулянтную терапию при отсутствии тяжелого неврологического дефицита. Связь между прекращения терапии и повышением риска развития ВТЭО не была подтверждена при многофакторном анализе у пациентов, перенесших инсульт, как и не была обнаружена связь между продолжением антикоагулянтной терапии и повышением риска крупного кровотечения. Следует учитывать, что пациенты, у которых была прекращена терапия, имели более высокую медиану балла по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS) (13 против 4; p 15) и 13% из 165 больных с менее тяжелым инсультом [25]. В настоящее время проводится несколько рандомизированных контролируемых исследований (TIMING, OPTIMAS, START) с целью установления оптимального срока возобновления антикоагуляции после инсульта (от 48 ч до 14 дней) [26].
После купирования симптомов внутричерепного кровоизлияния и модификации факторов риска терапию ингибиторами Ха фактора рекомендуется возобновить через 4-8 недель. При этом необходимо взвесить факторы риска как ишемического инсульта, так и повторного геморрагического инсульта (табл. 2) [27].
| Немодифицируемые факторы риска | Модифицируемые факторы риска | |
|---|---|---|
| Факторы риска повторного внутримозгового кровоизлияния | Внутримозговое кровоизлияние в анамнезе, большое кровоизлияние, лакунарный инфаркт, лейкоареоз, азиатская популяция, артериовенозная мальформация, церебральная амилоидная ангиопатия, внутримозговая аневризма, внутримозговые микрокровоизлияния | Употребление алкоголя, табака, анемия, болезни печени, высокий риск падения |
| Факторы риска внутримозгового кровоизлияния и тромбоэмболий | Пожилой возраст, коагулопатия, ишемический инсульт в анамнезе, онкологическое заболевание | Артериальная гипертония, сахарный диабет, хроническая болезнь почек, лабильное МНО |
| Факторы риска тромбоэмболии | ФП, хроническая сердечная недостаточность, болезни сосудов, механический клапан сердца, тромбоэмболии в анамнезе, женский пол, недавнее хирургическое вмешательство | Снижение способности к передвижению |
Хотя лечение гепарином или ингибиторами Ха фактора, вероятно, может быть безопасно возобновлено уже через 7 дней после острого события, следует с осторожностью рассматривать возобновление антикоагулянтной терапии ранее двух недель [28]. Наблюдательное исследование показало, что раннее возобновление терапии ингибиторами Ха фактора в течение менее 2 недель после внутричерепного кровоизлияния не приводит к улучшению совокупного исхода, особенно из-за повышенного риска серьезных кровотечений. Некоторые исследователи предлагают избегать применения ингибиторов Ха фактора в первые 2 недели после паренхиматозного внутричерепного кровоизлияния, развившегося на фоне лечения этими препаратами, если причина не была найдена и устранена, или у пациентов с небольшим кровоизлиянием и высоким риском тромбоэмболических осложнений [29].
В целом, сроки повторного назначения оральных антикоагулянтов зависят от индивидуального риска ишемического инсульта и вероятности рецидива внутричерепного кровоизлияния. Разные авторы рекомендуют возобновлять терапию прямыми оральными антикоагулянтами от 4 до 9 недель после внутричерепного кровоизлияния с учетом индивидуальной оценки риска повторных геморрагических осложнений и инсульта. При кровоизлиянии не в стволовые структуры головного мозга, при выявлении 5 и более зон амилоидной ангиопатии в головном мозге или микрокровоизлияния альтернативой может быть окклюзия ушка левого предсердия [30,31]
В последних рекомендациях Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с ФП указано, что антикоагулянтную терапию следует возобновить после ишемического инсульта при отсутствии противопоказаний, но не ранее чем через 48 ч. Решение о возобновлении терапии должно приниматься междисциплинарной врачебной комиссией в среднем в первые 2 недели, так как при более позднем возобновлении антикоагуляции было отмечено увеличение риска ишемического ин сульта. Одновременно постулируется, что риск кровотечений не может препятствовать назначению ингибиторов Ха фактора при отсутствии противопоказаний [34].
Возможности мониторинга эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии
Развитие малых кровотечений при приеме ингибиторов Ха факторов требует как обучения пациента, так и переоценки факторов риска. Хроническая потеря небольших объемов крови (клинически незначимые кровотечения) в течение длительного времени может привести к развитию анемии. В настоящее время нет конкретных данных о связи анемии и терапии ингибиторами Ха фактора. Однако опубликовано сообщение о развитии анемии как негеморрагического осложнения терапии ривароксабаном и ее разрешении после перехода на апиксабан [35].
Контроль за безопасностью ингибиторов Ха фактора может осуществляться клинически, инструментально и лабораторно. При каждом визите пациента необходимо повторно оценивать факторы риска геморрагических осложнений и их наличие. Пациентов следует информировать о том, что они должны немедленно обратиться к врачу при появлении признаков кровотечения. Инструментальные методы диагностики применяют только при подозрении на кровотечение, например, компьютерную или магнитно-резонансную томографию следует провести, если предполагаются острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, а гастроскопию или колоноскопию – пациентам с признаками желудочно-кишечного кровотечения. Применение таких методов в качестве скрининговых малоэффективно и нерационально.
Рутинные лабораторные методы диагностики имеют значение для оценки возможности назначения инги биторов Ха фактора и выбора дозы, а также могут указывать на наличие кровотечения, например, железодефицитная анемия. Все препараты этой группы нельзя назначать при снижении расчетной скорости клубочковой фильтрации 120 кг эксперты Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) в 2016 г. не рекомендовали использование прямых оральных антикоагулянтов с учетом ограниченных клинических, фармакокинетических и фармакодинамических данных, свидетельствующих о зависимости их эффекта от массы тела и ИМТ. Если апиксабан или ривароксабан назначают пациентам с морбидным ожирением, целесообразно мониторировать максимальный и минимальный уровни анти-Ха активности [38].
Определение концентрация Ха фактора, откалиброванной по гепарину, может использоваться для косвенной оценки присутствия прямых ингибиторов этого фактора в плазме из-за ограниченных диапазона линейности и количественной точности. Однако учитывая различия хромогенных субстратов, результаты калибровки лекарственных препаратов по гепарину следует использовать с осторожностью [39]. В табл. 3 выделены показания к определению концентрации ингибитора Ха фактора [25].
| Неотложное апределение концентрации антикоагулянтов |
| Перед хирургическим вмешательством, если пациент принимал препарат в предыдущие 24 ч (или более при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин) Продолжающееся кровотечение Развитие тромбозов при приеме препарата Развитие острой почечной недостаточности |
| Измерение концентрации ингибитора Ха фактора может иметь смысл |
| Спонтанное или травматическое кровотечение Оценка эффективности препарата у пациента со “свежим» тромбозом на фоне приема антикоагулянта Подозрение на передозировку Прием взаимодействующего препарата Необходимость в проведении нейроаксиальной анестезии (в случае экстренного вмешательства) Нарушение функции почек Переход с одного антикоагулянта на другой Оценка приверженности к лечению Избыточная масса тела Для исключения потенциального накопления препарата Для исключения потенциального накопления препарата у пациентов старческого возраста |
Жидкостная хроматография/тандемная масс-спектрометрия является золотым стандартом для измерения уровней ингибиторов Ха фактора в плазме, хотя они варьируются в широких пределах у отдельных пациентов. Хромогенный анализ на анти-Xa активность линейно коррелирует с уровнями ингибиторов Ха фактора в плазме и является более быстрым и дешевым методом. Однако оба метода не имеют широкого распространения.
При post hoc анализе клинических исследований 3 фазы была отмечена высокая межиндивидуальная вариабельность концентраций всех ингибиторов Ха фактора в крови, которая оказалась еще выше в реальной клинической практике [40]. В ряде исследований выявлена взаимосвязь между низкими концентрациями препаратов в плазме крови и риском ВТЭО, а также между высокой пиковой концентрацией и частотой кровотечений [41]. Однако однозначно определить пороговые концентрации антикоагулянтов сложно.
Различные тест-системы на настоящий момент не имеют международной стандартизации. Тем не менее в исследовании анти-Ха активности у пациентов с ТГВ, получавших эндоксабан, не были получены значимые различия между тремя разными методиками [42]. При определения анти-Ха активности ривароксабана не должен использоваться антитромбин, так как он повышает частоту ложноположительных результатов [43].
В настоящее время масс-спектрометрия и анти-Xa хромогенный анализ являются единственными тестами, позволяющими измерить концентрации ингибиторов Ха фактора. Высокая стоимость оборудования и реактивов и необходимость специальной подготовки кадров препятствуют определению данных показателей в экстренных ситуациях. Чтобы устранить эти ограничения, был разработан анализ на основе микрофлюидных методов, позволяющий обнаружить присутствие FXa-I в образцах крови [44]. Но данный метод пока не прошел клиническую апробацию.
Заключение
Эффективность и безопасность ингибиторов Ха фактора в профилактике инсульта и системных эмболий у пациентов с ФП установлены в крупных клинических исследованиях 3 фазы и подтверждены в исследованиях, проводившихся в обычной клинической практике. Тем не менее, при их применении существует возможность как недостаточной эффективности, так и развития кровотечений, что требует совершенствования методов контроля терапии ингибиторами Ха фактора для повышения безопасности терапии. Одним из перспективных методов является измерение остаточной анти-Ха активности, которую определяют при лечении низкомолекулярными гепаринами, в то время как возможность применения этого показателя при лечении ривароксабаном и апиксабаном пока изучается. Определение анти-Ха активности при калибровке относительно используемого препарата необходимо внедрять как при плановом ведении пациентов, так и в экстренных ситуациях. Накопление результатов по данному вопросу в дальнейшем позволит повысить безопасность и эффективность использования этой группы препаратов.
Расшифровка показателей коагулограммы крови
Многие из нас не раз слышали от врача — у вас слишком густая кровь. Или наоборот: надо же, ваша кровь совсем не сворачивается. Что делать, чтобы узнать показатели собственного гемостаза, расшифровать их и оценить возможности свёртывающей системы крови? Сдайте коагулограмму, скажет врач-терапевт. И будет прав, и не прав.
Какую информацию даёт показатель АЧТВ?
Активированное частичное тромбопластиновое время — один из самых часто назначаемых анализов крови на гемостаз. Считается, что этот анализ должен оценить эффективность внутреннего пути свертывания. С помощью различных реагентов и сложных реакций в пробирке стимулируют процесс свёртывания крови. Благодаря этому выявляется возможный дефицит факторов свёртывания, участвующих во внутреннем пути, а также наличие вероятных ингибиторов. В норме АЧТВ составляет 24−35 секунд. Укорочение более чем на 5 секунд свидетельствует о гиперкоагуляции. Ускорение более чем на 5 секунд — о гипокоагуляции. Однако врачи крайне редко сталкиваются с выходом АЧТВ за нормальные пределы, если речь не идёт о серьезно больных пациентах в тяжелом состоянии. Поэтому показатель всё реже используется как скрининговый.
Что показывает анализ крови на содержание протромбина (протромбин по Квику, протромбиновый индекс или ПТИ)?
В отличие от предыдущего, этот показатель оценивает состояние внешней системы гемостаза. Снижение показателя свидетельствует о тяжёлом дефиците 2,5,7,10 факторов свёртывания, либо постоянной терапии антикоагулянтами на основе 4-гидроксикумарина (фенилин, варфарин). Эти препараты назначают для разжижения крови при наличии в анамнезе венозных тромбозов, тромбоэмболии лёгочной артерии, постоянной форме мерцательной аритмии, а также при наличии механических протезов клапанов сердца.
Сегодня наиболее часто используется протромбиновый индекс (ПТИ), в норме он составляет 70−130 процентов, но при терапии антикоагулянтами может снижаться до 20−30 процентов.
Что означает международное нормализованное отношение (МНО) и зачем назначают этот анализ?
Показатель МНО более 4.5 опасен развитием внутренних кровотечений и требует временной отмены антикоагулянтной терапии. Для самоконтроля за МНО многие пациенты, которым нужна длительная или пожизненная терапия непрямыми антикоагулянтами, приобретают коагулочек — портативный прибор для домашнего использования, работающий по аналогии с глюкометром.
Что показывает анализ на фибриноген?
Фибриноген — белок-предшественник фибрина, составляющего основу кровяного сгустка. По международной классификации он считается первым фактором свёртывания, относится к белкам и синтезируется в печени. Содержание фибрина в крови увеличивается при воспалительных процессах, во время беременности, инсульте и инфаркте, онкологических заболеваниях, приёме оральных контрацептивов. Доказано — чем выше уровень фибриногена плазмы крови, тем выше риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Снижается — при тяжелых заболеваниях печени (гепатитах, жировом гепатозе, циррозе), сопровождающихся печёночной недостаточностью, при дефиците витаминов С и В12, укусах змеями. Норма фибриногена составляет 2,0−4,0 грамма. Минимальная концентрация для формирования кровяного сгустка — 0,5 г.
Зачем назначают анализ на антитромбин III?
Риск тромбозов значительно повышается при снижении уровня антитромбина III до 50% от нормы. Норма этого анализа крови на гемостаз колеблется в диапазоне 71−115%.
Коагулограмма, с одной стороны, позволяет оценить состояние свёртывающей системы крови, с другой — налицо отсутствие «универсальных» скрининговых показателей, а имеющиеся слишком часто зависят от различных состояний организма (диета, прием лекарств, воспаление, заболевания), которые искажают результаты тестов. Анализ максимально эффективен для оценки лечения прямыми (гепарин) и непрямыми (фенилин, варфарин) антикоагулянтами, а также оценки свёртывающей системы крови у людей, страдающих серьезными заболеваниями, которые проходят лечение в стационаре. Расшифровка гемостаза сложна даже для врача, поэтому представленные материалы носят ознакомительный характер, а заключение по анализу должен делать специалист.
Читайте также по теме
Онлайн консультации врачей
в мобильном приложении Доктис
Дежурный терапевт и педиатр консультируют бесплатно
Фактор X (венозная кровь) в Москве
Лабораторное исследование для определения концентрации Фактора Х в крови. Его дефицит влияет на процессы свертывания крови и провоцирует сильные кровотечения. Часто бывает ассоциирован с некоторыми видами рака, инфекциями и патологиями печени.
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ Фактор X?
Генетические нарушения в системе гемостаза.
Подробное описание исследования
Гемостаз — сложная и многокомпонентная система, которая нужна организму, чтобы поддерживать кровь в жидком состоянии в обычных условиях и запускать процессы остановки кровотечений в случае повреждения сосудов.
Основные компоненты системы гемостаза представлены:
Если в одной из этих систем наступает дисбаланс, это отражается на процессах свертывания. Часто такой дисбаланс может иметь генетические причины.
Фактор Стюарта–Прауэр, или фактор X (фактор 10), — профермент, синтезируемый печенью в присутствии витамина К. При активации факторами свертывания (III, VII, VIII, IX) он превращается в активную форму (Ха) — сериновую пептидазу. Она, совместно с фактором свертывания V и Ca (кальцием), переводит протромбин в тромбин.
Тромбин участвует в регуляции многих физиологических процессов. Наиболее известные функции тромбина прокоагулянтная (способствует свертыванию), антикоагулянтная (препятствует свертыванию), вазоактивная (влияет на тонус и диаметр просвета сосудов).
Дисбаланс гемостаза характеризуется дефицитом или преобладанием основных компонентом системы. При дефиците фактора Х развивается болезнь Стюарта-Прауэра — это редкое наследственное заболевание, которое влияет на процессы свертывания крови и провоцирует склонность к кровотечениям. В его основе лежит мутация в гене, которая и угнетает синтез фактора Х. Встречается в среднем один случай на 1,5 миллиона человек.
Может проявляться как очень тяжелыми угрожающими жизни кровотечениями (у гомозиготов), так и практически полным отсутствием симптомов (у гетерозиготов).
При очень тяжелых формах концентрация фактора Х в плазме менее 1%, при тяжелых находится 1-2%, среднетяжелых — от 2 до 5%, при легких — от 5 до 10%, при скрытых — 10% и выше.
Концентрацию фактора X, равную 10%, считают минимально достаточной для полноценного гемостаза. При концентрации 40-60% человек не ощущает никаких тревожных симптомов, но возможны осложнения в ходе хирургических вмешательств.
Тяжелые и среднетяжелые формы можно заподозрить уже в раннем детском возрасте, часто сразу после родов или в первые месяцы жизни ребенка. У таких детей тяжело заживают раны (например, пупочная), наблюдаются носовые кровотечения. Распространены кровоизлияния в головной мозг. Основные причины смерти — кефалогематомы (кровоизлияние между надкостницей и костями черепа), повторяющиеся кровоизлияния в мозг и профузные желудочно-кишечные кровотечения.
Легкая форма обычно диагностируется во взрослом возрасте и характеризуется обильными кровотечениями при хирургических вмешательствах, менструациях. Могут возникать периодические носовые и десневые кровотечения. Между ними могут быть большие временные перерывы. Также подобные симптомы диагностируют у других членов семьи.
Болезнь Стюарта-Прауэра можно заподозрить при анализе коагулограммы по увеличенному протромбиновому времени и удлинению АЧТВ. Для уточнения диагноза проводят анализ активности и определение концентрации фактора Х в крови. Эти показатели будут ниже нормы.
Заболевание необходимо дифференцировать с дефицитом других факторов крови (II, V, VII, IX, XI, XIII)1. Также возможен приобретенный дефицит. Он развивается при некоторых видах рака, инфекциях и патологиях печени.