Спинальная мышечная атрофия – это заболевание, при котором повреждается ген SMN1. В результате мутации у человека не вырабатывается белок, который нужен для выживания мотонейронов. Мотонейроны — важная часть спинного мозга человека, от них по длинным нервам идут сигналы к скелетным мышцам организма. Если мотонейрон получает недостаточно белка для своего питания, то он быстро устает. Ему приходится работать и за себя, и «за того парня». Многие мотонейроны просто гибнут от «усталости», — нагрузка на оставшиеся возрастает, и в результате они работают с чудовищной перегрузкой. От усталости они не могут посылать сигналы к скелетным мышцам, благодаря которым человек ходит, сидит, лежит, глотает или дышит. Мышцы остаются без работы, потому что их никто ничего не просит сделать, и постепенно отмирают.
Дефицит важного белка, который не вырабатывает ген SMN1, приводит к атрофии (потере жизнеспособности и уменьшению размера) мышц, и в результате человек постепенно теряет способность ходить, удерживать и управлять собственным телом, самостоятельно сидеть, есть, глотать и дышать. Упрощенный механизм СМА можно увидеть на схеме.
К счастью, у человека есть еще ген SMN2, который дублирует SMN1. Он производит нефункциональный белок и небольшое количество нормального белка, который позволяет мотонейронам человека выживать на очень голодном пайке. В результате человек со СМА сохраняет какую то часть своих двигательных, глотательных и дыхательных функций.
Причины и диагностика спинальной мышечной атрофии (СМА)
Отмирание моторных нейронов приводит к прогрессивному развитию слабости мышц, их атрофии, и в итоге, обездвиживанию пациента. Спинальная мышечная атрофия делится на несколько типов, в зависимости от того, насколько серьезны симптомы и в каком возрасте они начались:
Является наиболее распространенной и тяжелой формой этого заболевания (диагностируется примерно у 45% пациентов). Признаки заболевания появляются при рождении или в течение первых шести месяцев жизни. У детей наблюдаются нарушения мышечного тонуса, трудности с дыханием, глотанием, они не могут самостоятельно держать голову и сидеть. Большинство детей со СМА I типа не доживают до двухлетнего возраста из-за дыхательной недостаточности.
Промежуточная форма, диагностируемая примерно у 30% больных. Обычно проявляется в течение первых полутора лет жизни ребенка. Большинство детей сидят без посторонней помощи, но не могут стоять или ходить. Из-за прогрессирующей мышечной атрофии возможны проблемы с дыханием, искривлением позвоночника. Некоторые дети с типом II доживают до зрелого возраста.
Ювенильная форма, диагностируемая примерно у 15% пациентов. Симптомы развиваются после 18 месяцев, и пациенты могут ходить самостоятельно. Сначала появляются трудности при ходьбе и беге, подъеме по ступенькам или вставании со стула. Люди с СМА III типа могут быть склонны к респираторным инфекциям, но при должном уходе большинство из них имеют нормальную продолжительность жизни.
Симптомы данного типа встречаются редко и обычно начинаются где-то после 30 лет. Пациенты испытывают слабость мышц ног и легкий тремор. Люди с IV типом имеют нормальную продолжительность жизни и остаются подвижными до старости.
Частота и тип наследования СМА
Спинальная мышечная атрофия встречается у 1 из 6000 — 10 000, с частотой носительства 1 из 38 человек. Больной ребенок рождается, при наличии двух мутаций, со стороны матери и со стороны отца. Родители, являющиеся носителями мутации в гене SMN1, не имеют клинических симптомов. Спинальная мышечная атрофия наследуется по аутосомно-рецессивному типу:
Есть и другие гены (например ATP7A и др.), поломки в которых приводят к развитию СМА. Поэтому возможны и другие типы наследования (доминантный/X-сцепленный) и, соответственно, другие риски.
Причина заболевания и патогенез СМА
Тяжесть течения болезни модифицируется вторым геном SMN2. Он очень похож на ген SMN1, но отличается последовательностью нуклеотидов в 7 и 8 экзонах. Ген SMN2 не способен продуцировать функциональный белок SMN в достаточном количестве, однако количество копий SMN2, а также последовательность этих копий влияют на фенотип. Поэтому важно получить информацию о количестве копий генов SMN1и SMN2, не только у пациента с признаками СМА, но и у пар, планирующих беременность.
Скрининг новорожденных на СМА
Хотя скрининг новорожденных еще не является стандартной практикой, время имеет решающее значение. Более ранняя диагностика СМА может помочь улучшить исходы для детей с атрофией дыхательных и скелетных мышц.
Тип СМА
Симптомы
Не в состоянии сидеть
Ожидаемая продолжительность жизни ≤2 года
Ребенок плохо держит голову
Прогрессирующая слабость мышц, используемых для жевания и глотания
Плохой мышечный тонус
«Поза лягушки» при лежании
Сильная мышечная слабость с обеих сторон тела
Прогрессирующая слабость дыхательных мышц
Умеют сидеть самостоятельно
Ожидаемая продолжительность жизни >2 лет
70% живут до 25 лет
Мышечная слабость и гипотония
Проблемы с глотанием, кашлем и дыханием возникают, но встречаются реже
Ограничение движения в суставах, сколиоз
Умеют ходить, однако постепенно утрачивают эту способность
Нормальная продолжительность жизни
Сколиоз, деформации грудной клетки
Атрофия мышц тазового пояса и проксимальных отделов нижних конечностей
симптомы сходны со СМА III. Постепенное начало слабости, тремора и мышечных фасцикуляций, впервые отмеченных в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте.
Метод MLPA для диагностики СМА
Молекулярная диагностика осложнена схожестью генов SMN1 и SMN2, поэтому для диагностики необходимо использовать метод, позволяющий определить количество копий 7 экзона в гене SMN1.
На сегодняшний день MLPA (мультиплексная амплификация лигазно-связанных проб) является общепризнанным золотым стандартом для определения носителей СМА из-за его высокой степени точности для количественного определения числа копий SMN1.
Биологический материал, пригодный для данного исследования:
2. Keinath MC, Prior DE, Prior TW. Spinal Muscular Atrophy: Mutations, Testing, and Clinical Relevance. Appl Clin Genet. 2021 Jan 25;14:11-25. doi: 10.2147/TACG.S239603. PMID: 33531827; PMCID: PMC7846873
3. Kolb et al. Natural history of infantile-onset spinal muscular atrophy. Ann Neurol. 2017 Dec;82(6):883-891
4. Kraszewski et al. Pilot study of population-based newborn screening for spinal muscular atrophy in New York state. Genet Med. 2018 Jun;20(6):608-613
5. Rouzier C, Chaussenot A, Paquis-Flucklinger V. Molecular diagnosis and genetic counseling for spinal muscular atrophy (SMA). Arch Pediatr. 2020 Dec;27(7S):7S9-7S14. doi: 10.1016/S0929-693X(20)30270-0. PMID: 33357600.
ООО «Медикал Геномикс» Лицензия № ЛО-69-01-002086 от 06.10.2017
Юр. адрес: г. Тверь, ул. Желябова, 48
ООО «Лаб-Трейдинг», ИНН: 6950225035, ОГРН: 1186952017053, КПП:695001001
Юр. адрес: г. Тверь, ул. 1-Я За Линией Октябрьской Ж/Д, 2, оф. 22
Одним из наиболее частых аутосомно-рецессивных заболеваний является спинальная мышечная атрофия (СМА). Спинальная мышечная атрофия – наследственное нервно-мышечное заболевание, причиной которого является постепенное и необратимое нарушение функций двигательных нейронов спинного мозга, приводящее к симметричному ослабеванию, а затем атрофии мышц. Хотя это заболевание относится к редким (орфанным), оно является вторым (после муковисцидоза) по распространенности из наследственных среди коренных европейцев и населения Северной Америки европейского происхождения.
Различают четыре типа СМА, в зависимости от возраста манифестации и степени проявления симптомов:
СМА 1 типа (младенческая форма), или болезнь Верднига-Гоффмана – самая ранняя и тяжелая форма заболевания. Обычный возраст начала 0-6 месяцев. Чаще всего дети с такой формой заболевания не доживают до 2-х лет. СМА 2 типа (промежуточная форма), или болезнь Дубовица – возраст проявления этой формы заболевания 6-18 месяцев. Дети с таким типом СМА могут сидеть без поддержки, но не могут вставать и ходить. Тяжесть заболевания и прогноз зависит от скорости вовлечения в болезнь мышц, отвечающих за дыхание. СМА 3 типа (ювенильная форма), болезнь Кюгельберга-Веландер – проявляется в возрасте старше 18 месяцев. Дети с этой формой СМА способны сравнительно длительное время ходить самостоятельно, слабость и атрофия мышц прогрессируют медленно. СМА 4 типа (взрослая форма) — самая легкая форма заболевания, обычно проявляющаяся на втором или третьем десятилетии жизни симптомами, аналогичными ювенильной форме. Как правило, не приводит к снижению продолжительности жизни пациента.
Генетической причиной СМА являются мутации в гене SMN1. Ген SMN1 кодирует белок, необходимый для работы двигательных нейронов. Важной частью этого белка является фрагмент, информация о котором содержится в 7 экзоне (определенной части) гена SMN1. Любая мутация, которая приводит к отсутствию этого фрагмента в белке или же значительно нарушает строение белка, может привести к развитию заболевания. Полное отсутствие 7 экзона (делеция) является самой частой причиной СМА. Если на обеих хромосомах в гене SMN1 есть нарушения в 7 экзоне, то нормальный белок не будет формироваться, а отсутствие нормально функционирующего белка вызывает СМА.
Информация о количестве копий генов SMN1 и SMN2 позволяет диагностировать заболевание и оценить риск рождения в семье ребенка с диагнозом СМА. Если оба родителя являются носителями мутации в гене SMN1, вероятность рождения ребенка с СМА равна 25%. Однако обычными методами невозможно уточнить количество копий генов SMN1 и SMN2.
Правильная молекулярная диагностика носительства СМА и самого заболевания осложнена схожестью генов SMN1 и SMN2. Для диагностики необходимо использовать методы, позволяющие различить эти гены по немногим отличающимся точкам. Так как ключевую роль играет именно экзон 7, необходимо использовать метод, который позволяет определить количество его копий в гене SMN1.
Сегодня единственным методом точного определения количества копий каждого гена является анализ методом MLPA (мультиплексная амплификация лигазно- связанных проб). В результате анализа лаборатория получает заключение о количестве 7 и 8 экзонов генов SMN1 и SMN2. Все остальные методы позволяют выявить наличие/отсутствие указанных экзонов генов, но не определить количество копий каждого. Хотя у большинства пациентов со СМА выявляются делеции 7 и 8 экзона в гене SMN1, для молекулярного подтверждения диагноза ориентируются только на данные по количеству копий 7 экзона.
Методов эффективного лечения СМА не существует. В настоящее время 2 фармакологические компании разработали генно-терапевтические препараты для лечения СМА. Препарат SPINRAZA (Biogen) разрешен к использованию в ЕС, однако стоимость такого лечения очень высока. Препарат AVXS-101 (AveXis) находится на стадии клинических испытаний и когда он будет доступен для лечения детей со СМА неизвестно. Сейчас доступна только поддерживающая терапия, в зависимости от тяжести заболевания.
Поэтому так важно иметь возможность снизить риск рождения больного ребенка в семье. Для этого необходимо проводить генотипирование будущих родителей, которое позволит оценить риск для потомства. В случае выявления статуса носительства мутаций в гене SMN1 обоими родителями, им может быть рекомендована пренатальная или преимплантационная генетическая диагностика СМА.
В статье собраны самые частые вопросы родителей детей со спинальной мышечной атрофией, связанные с диагностикой, причинами и степенью тяжести заболевания. На вопросы родителей отвечают врач-генетик Наталья Ветрова и врач-невролог Анна Кокорина.
От чего зависит форма заболевания?
От чего зависит форма заболевания. Допустим, у человека нарушения в гене SMN 1. Это в целом понятно, что будет СМА. Но что происходит при той или иной форме в генах? Есть относительно легкие формы СМА, есть тяжелейшие — повреждение в генах одно и то же или разное?
Врач-генетик:Тяжесть течения СМА, обусловленной мутациями в гене SMN1 (которые приводят к полному отсутствию синтеза белка выживаемости мотонейронов), зависит от модифицирующих факторов. Одним из основных факторов, влияющих на возраст начала и тяжесть клинических проявлений является количество копий гена SMN2. Ген SMN2 очень похож на ген SMN1, но продуктом гена SMN2 является нефункциональный белок. Однако, в результате ошибок синтеза белка, которые иногда случаются в нашем организме, с гена SMN2 может синтезироваться небольшое количество правильного, функционального белка, необходимого для работы двигательных нейронов. Именно поэтому даже при полном отсутствии нормального белка с гена SMN1 количество копий гена SMN2 влияет на тяжесть симптомов. Чем больше копий гена SMN2, тем большее количество нужного белка в организме и тем позже и легче протекает заболевание. Однако такая корреляция наблюдается не всегда, предполагаются и изучаются и другие модифицирующие факторы, и пока не все из них нам известны.
Врач-невролог: Действительно, мутация едина для любого клинического типа из проксимальных СМА 5q. В настоящее время считается, что тяжесть клинической картины зависит от модифицирующих (способных изменять течение заболевания) факторов. К основным из них, а также наиболее изученным к настоящему времени генетиками по своей модифицирующей болезнь роли, относится псевдоген SMN2. С него возможен синтез небольшого количества белка выживаемости мотонейронов. Его модифицирующий заболевание потенциал принято оценивать исследованием числа копий. Таким образом, чем больше копий гена SMN2, тем менее агрессивна клиника течения болезни. Важно уточнить, что эта корреляция не абсолютна. Сегодня изучаются и другие модификаторы течения СМА, как эндогенные, в том числе генетические (которые работают внутри генетических процессов, протекающих в организме человека на этапах до производства конечного продукта — белка SMN), так и экзогенные.
При раннем скрининге как-то можно спрогнозировать форму СМА?
Врач-генетик: Пока не все модифицирующие факторы нам известны, при неонатальном скрининге такой прогноз возможен, но пока не однозначен. Основной фактор, на основании которого делает прогноз о форме СМА – это количество копий гена SMN2. Прогнозирование очень важно при принятии решения о назначении досимптоматического лечения, когда у новорожденного выявляется делеция в гене SMN1 в гомозиготной форме. В будущем при внедрении неонатального скрининга на СМА в нашей стране можно будет ориентироваться на опыт других стран. Так, например, опыт проведения такого скрининга в ряде европейских стран и США показал необходимость раннего назначения лечения не только пациентам, имеющим от 0 до 3 копий гена SMN2, но также детям с 4 копиями гена SMN2, для которых ранее применялась выжидательная тактика.
Врач-невролог: При раннем скрининге, когда у ребенка обнаружена мутация, характерная для СМА¸ спрогнозировать клинический тип заболевания и соответственно тяжесть его течения может помочь число копий гена SMN2. При этом важно знать, что здесь может не быть однозначной корреляции. Поэтому в первые месяцы жизни ребенка, при условии уже подтвержденного ранее диагноза СМА, врач-невролог самостоятельно способен прогнозировать тип болезни, полагаясь на исходные клинические данные (симптомы основного заболевания и его осложнения).
Может ли СМА при генетическом подтверждении вообще не проявиться или проявиться в позднем возрасте?
Может ли СМА при генетическом подтверждении вообще не проявиться или проявиться в позднем возрасте? Например, я слышала, что у некоторых признаки СМА проявились после 50 лет. От чего это зависит?
Врач-генетик: Да, существует поздняя форма СМА, или СМА 4 типа, когда у человека симптомы заболевания появляются во взрослом возрасте и при этом сохраняется способность ходить. Одним из основных известных факторов, от которых зависит возраст начала и тяжесть клинических проявлений является количество копий гена SMN2, у таких людей, чаще всего, их от 4 до 6. Кроме того, есть поздние формы СМА, связанные с мутациями в других генах, не в SMN1.
Врач-невролог: Если мы говорим все о том же заболевании, связанном с мутацией в гене SMN1 (проксимальные СМА 5q), то оно представляет собой небольшую группу клинически гетерогенных форм — СМА I-IV. Действительно, клинический тип СМА IV дебютирует во взрослом возрасте и характеризуется относительно благоприятным течением.
Что вызывает спонтанную мутацию, которая приводит к СМА?
Сейчас все чаще говорят не о как таковом наследственном заболевании СМА, а о спонтанной мутации. То есть, произошла внезапная мутация гена у ребёнка, родители которого были носителями. Что, на ваш взгляд, влияет на эту спонтанную мутацию? Плохая экология? Чернобыль? ГМО?
Врач-генетик: Так называемые новые мутации – могут быть индуцированными (следствием физического, химического или инфекционного воздействия), а могут быть спонтанными (случайные изменения в геноме происходят постоянно, в большинстве случаев они не приводят к нарушениям синтеза белка и не являются мутациями, но иногда бывает так, что изменение касается какого-то очень важного участка генома и тогда оно может повлиять на белок). Причиной СМА, обусловленной мутациями в гене SMN1, в подавляющем большинстве случаев являются унаследованные мутации. И в таком случае мутации действительно наследуются от родителей-носителей, которые всегда здоровы и не подозревают, что несут в своем геноме «скрытую» мутацию. Об это нельзя никак узнать, если заранее не провести специальный тест на носительство.
Варианты мутаций de novo или новых мутаций, обусловливающих СМА, возможны но редки. В таком случае обычно только один из родителей является носителей мутации в гене SMN1, а у второго мутация формируется случайно, в его половой клетке.
Врач-невролог: СМА — это наследственное заболевание, когда мутация в гене является унаследованной от родителей-носителей/больных. Новые мутации в происхождении СМА крайне редки.
Чем отличается СМА, вызванное нарушением в других генах, от классической формы СМА?
Генетический анализ на СМА отрицательный, но внешне человек похож на больного СМА, может ли быть мутация в генах, которая вызывает СМА, но находится она не в обычном гене? Если не выявили нарушений в гене SMN1, но по клиническим признакам ставят СМА, то в каких генах может быть нарушение? Чем отличается СМА, вызванное нарушением в других генах, от классической формы СМА? Какое течение заболевания при других, редких формах СМА.
Врач-генетик: Для большинства наследственных нервно-мышечных заболеваний характерен такой феномен, как генетическая гетерогенность. Это означает, что клинические проявления заболевания и результаты инструментальных исследований могут быть одинаковыми, но генетическая причина их может быть разной. Например, клиническая картина заболевания спинальной мышечной атрофии может быть обусловлена мутациями в нескольких разных генах, при этом у всех пациентов будет повреждение мотонейронов передних рогов спинного мозга. А вот возраст начала, тяжесть и тип наследования могут быть разные. Просто наиболее частой причиной СМА являются мутации в гене SMN1 (это связано с высокой частотой бессимптомного носительства этой мутации у здоровых людей), поэтому всегда поиск причины СМА начинают с анализа делеций гена SMN1. Если их не находят, тогда поиск причины продолжают. Течение заболевания будет зависит от конкретного гена, в котором найдена поломка. Есть крайне тяжелые летальные формы СМА, а есть очень мягкие поздно возникающие формы.
Врач-невролог: Говоря о СМА в целом (о группе СМА, без прицела на СМА 5q), необходимо сказать о генетической гетерогенности этого явления (спинальной мышечной атрофии). То есть причиной СМА может стать генетическая поломка в разных генах (кроме гена SMN1, расположенного на пятой хромосоме), некоторые из них сегодня остаются не изученными и не картированными. В таком случае мы будем говорить о СМА, как о синдроме, который является ядром клинической картины развившейся у пациента болезни, что подтвердят объективный неврологический статус пациента, проведенные инструментальные исследования (например, ЭМГ).
Электромиография (ЭМГ) – это диагностический метод, посредством которого специалисты оценивают функциональное состояние скелетных мышц и окончаний периферических нервов.
Среди всех генетически гетерогенных СМА существуют относительно благоприятные (доброкачественные) формы и тяжелейшие формы. Есть формы, сочетающие синдром спинальной мышечной атрофии и другие расстройства (патологию (гипоплазию) в отделах головного мозга, респираторные нарушения — РДС, артрогрипоз и другое). Отличать от СМА 5q их будут особенности клинической картины, иное распределение мышц, вовлеченных в процесс атрофии, дополнительные симптомы, которых нет при СМА 5q, а так же тип наследования. СМА, развитие которой связано с мутацией в гене SMN1, расположенном на 5q13, принято наименовать проксимальной СМА 5q.
Чем отличается течение СМА при повреждении в гене SMN1 и СМА с преимущественным поражением ног?
Чем отличается течение СМА при повреждении в гене SMN1 и СМА с преимущественным поражением ног, обусловленной мутациями в гене DYNC1H1 с аутосомно-доминантным типом наследования. Различается ли поддерживающая терапия?
Врач-генетик: Заболевания отличаются по характеру течения и сопутствующим симптомам. Характер течения при СМА, обусловленной мутациями в гене DYNC1H1, не прогрессирующий или медленно прогрессирующий, возможен когнитивный дефицит. Симптоматическая поддерживающая терапия не отличается от таковой при терапии СМА, обусловленной мутациями в гене SMN1.
Врач-невролог: Здесь важно сказать, что СМА, обусловленная мутациями в гене DYNC1H1, изучена и описана гораздо меньше, нежели проксимальная СМА 5q. Известно, что ген DYNC1H1 способен подвергаться множеству мутаций, из них идентифицировано более 60. Каждая из этих мутаций или их сочетание способно приводить к развитию различных по клиническим проявлениям заболеваний, так одним из наиболее частых как раз является СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей. В целом заболевание характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования гетерозиготной мутации (в семье встречается довольно часто, например, есть у родителя и у ребенка), широким возрастным диапазоном дебюта, поражением проксимальных и дистальных мышц нижних конечностей, деформациями стоп и контрактурами суставов нижних конечностей (в первую очередь голеностопных), нарушением походки, неспособностью к сложным двигательным актам (бег/прыжки), развитием компенсаторного лордоза поясничного отдела позвоночника. При более «типичном» варианте (если такое выражение позволительно при малочисленных описанных случаях) чаще наблюдается благоприятное течение с длительной сохранностью самостоятельной ходьбы. Есть формы, которые развивают более тяжелые и распространенные контрактуры суставов нижних конечностей, тогда ходьба становится затруднительной. Иногда форма СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей сочетается с интеллектуальными нарушениями (умственной отсталостью). Что же касается симптоматической терапии, то она принципиально ничем не отличается от таковой при проксимальных СМА 5q.
Могут ли тяжёлые роды спровоцировать более сложную форму СМА?
Могут ли тяжёлые роды, при которых ребёнок получил повреждения, спровоцировать более сложную форму СМА? Возможно ли, что в определённых случаях при поврежденном гене SMN1 ребёнок был бы просто носителем, а тяжёлые роды спровоцировали активную форму СМА?
Врач-генетик: Если ребенок был носителем мутации в гене SMN1 в гетерозиготной форме, он и после тяжелых родов останется носителем и СМА у него не разовьется. Но если у ребенка мутация в гомозиготной форме – тогда у такого ребенка будет 2 заболевания – СМА и перинатальное поражение ЦНС, конечно в таком случае состояние ребенка будет хуже, чем у детей с одним диагнозом.
Врач-невролог: Нет, не могут. Носитель останется носителем, а больной — больным. Тяжелые роды способны оказать неблагоприятный фон для новорожденного, больного СМА, вероятно, могут спровоцировать более ранний клинический дебют болезни.
Влияет ли внутриутробная гипоксия, «страдания плода» во время беременности на проявление СМА или усложнение формы заболевания?
Врач-генетик: Наличие любой тяжелой сопутствующей патологии может влиять на течение СМА.
Врач-невролог: Любой отягощенный фон при СМА способен влиять на течение болезни.
