Гиперандрогения возникает у женщин при повышении выработки мужских половых гормонов или при повышенной чувствительности тканей и органов к мужским половым гормонам. В организме каждой женщины вырабатываются как женские (эстрогены), так и мужские половые гормоны (андрогены). Синтез гормонов происходит в яичниках — женских половых железах, а также в надпочечниках — эндокринных органах, расположенных над почками. При гиперандрогении в яичниках или надпочечниках вырабатывается избыточное количество андрогенов.
Услуга
Стоимость
Первичная
Повторная
Консультация гинекологом-эндокринологом
3 500 руб.
3 000 руб.
Андрогены – это мужские половые гормоны, которые вырабатываются семенниками у мужчин и яичниками у женщин. Кроме того у мужчин и женщин они вырабатываются корой надпочечников. В мужском организме андрогены влияют на развитие вторичных половых признаков, а также регулируют рост и развитие мужских половых органов. Они влияют на обменные процессы, вызывая так называемый анаболический эффект (стимулирующее влияние на синтез белка в организме). В женском организме андрогены служат источником образования женских половых гормонов эстрогенов, способствуют облегчению овуляции.
В большом количестве андрогены наоборот предотвращают овуляцию, так как не дают яйцеклетке полностью созреть. Кроме того, избыток андрогенов тормозит выработку прогестерона — женского полового гормона, который играет большую роль во время беременности. Недостаток прогестерона отрицательно сказывается на подготовке эндометрия к имплантации эмбриона, также в дальнейшем может вызвать потерю беременности. Нормальное количество основного андрогена — тестостерона в организме женщины составляет 0,2-1,0 нг/мл. Повышенное количество андрогенов приводит к гирсутизму (усиленному росту волос на теле в нетипичных местах), к появлению угревой сыпи (акне), повышению жирности кожных покровов, выпадению волос на голове, изменению тембра голоса и телосложения.
Проявления гиперандрогении, такие как гирсутизм и акне, могут возникать при повышенной чувствительности кожи к мужскому половому гормону — тестостерону. У некоторых южных народов проявления гирсутизма может быть в норме. В этом случае количество мужских половых гормонов в крови не изменяется. При гиперандрогении менструальная функция нарушается вплоть до полного отсутствия менструации (аменорея). Нарушения углеводного обмена могут привести к развитию ожирения и сахарного диабета. Такие явления чаще возникают при изменениях в гипофизе и гипоталамусе — участке головного мозга, который отвечает за регуляцию деятельности всех желез внутренней секреции. Особенно быстро все эти признаки появляются и нарастают при наличии опухоли яичника или надпочечников. При гиперандрогении часто нарушается чувствительность тканей к инсулину. Уровень инсулина в крови при этом состоянии повышается и возрастает риск развития сахарного диабета, то есть при этом возникает инсулинорезистентность.
Причины повышения уровня мужских половых гормонов
Избыток андрогенов могут вырабатывать как надпочечники, так и яичники. Кроме того, избыток андрогенов может образоваться в результате нарушения обмена веществ. Адреногенитальный синдром является самой распространенной причиной повышенного количества мужских половых гормонов.
При адреногенитальном синдроме в надпочечниках вырабатываются не только мужские половые гормоны, но и другие гормоны, в том числе глюкокортикоиды. Основное количество мужских половых гормонов в надпочечниках под действием особого фермента превращается в глюкокортикоиды.
Если же у женщины имеется дефект в синтезе этого фермента, то мужские половые гормоны не превращаются в глюкокортикоиды, а накапливаются, оказывая отрицательное воздействие на органы и ткани. При надпочечниковой гиперандрогении происходит подавление функции яичников с нарушением ритма менструаций вплоть до их прекращения. При патологии надпочечников практически всегда наблюдаются нарушения менструальной функции и эндокринное бесплодие.
При повышенной выработке андрогенов в яичниках или надпочечниках может возникнуть ановуляция. Если беременность все же наступает, то велика вероятность ее преждевременного прерывания в 1-м, 2-м триместре. Этому способствует повышенное количество мужских половых гормонов, а также недостаток прогестерона (гормона беременности), который часто сопутствует гиперандрогении.
Гиперандрогения может иметь врожденный характер и возникать при заболеваниях (в том числе при опухолях) гипофиза — главной железы внутренней секреции, которая находится в головном мозге.
При нейроэндокринном синдроме (нарушении функции гипоталамуса и гипофиза) заболевание сопровождается значительным увеличением массы тела. Причиной гиперандрогении может быть наличие опухолей надпочечников. При увеличении количества клеток, вырабатывающих андрогены, значительно возрастает и количество этих гормонов. Яичниковая гиперандрогения — увеличение выработки мужских половых гормонов в яичниках при поликистозе, а также опухоли яичников, состоящие из клеток, продуцирующих мужские половые гормоны.
Диагностика повышенного уровня мужских половых гормонов
При диагностике гиперандрогении следует учитывать возраст женщины и время появления признаков заболевания, которые могут проявляться с началом полового созревания или уже в репродуктивном возрасте. Это позволяет предположить связь гиперандрогении с опухолью яичников или надпочечников. Сдаются анализы крови и мочи, в которых определяют мужские половые гормоны, продукты их распада (ЛГ, ФСГ, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, пролактин, кортизол, кетостероиды, ДЭА-С — дегидроэпиандростерон-сульфат, 17-ОН-прогестерон). Также обязательно выполняется ультразвуковое исследование органов малого таза, надпочечников. В некоторых случаях проводят лапароскопию (введение через маленький разрез кожи в орган специального аппарата — эндоскопа, который позволяет рассмотреть орган изнутри и взять кусочек ткани на гистологическое исследование).
Лечение повышенного уровня мужских половых гормонов
Методы лечения, применяемые при гиперандрогении, зависят от источника синтеза гормонов. При повышенной выработке мужских половых гормонов опухолевой тканью яичников или надпочечников проводят хирургическое лечение. Опухоли, которые способствуют появлению гиперандрогении, обычно протекают доброкачественно и редко рецидивируют после удаления.
При нейроэндокринном синдроме (нарушении функции гипоталамуса и гипофиза) при ожирении одним из самых важных этапов лечения является снижение веса тела, что достигается с помощью уменьшения калорийности пищи и достаточных физических нагрузок. При адреногенитальном синдроме — повышенной выработке мужских половых гормонов в надпочечниках, связанном с отсутствием фермента, превращающего андрогены в глюкокортикоиды, применяют препараты глюкокортикоидов (дексаметазон, метипред). Эти же препараты применяют для подготовки к беременности и лечения во время беременности при данной форме гиперандрогении.
При гирсутизме проводится гормональная коррекция, а также косметические меры — эпиляция. У пациенток с бесплодием на фоне гиперандрогении как яичникового, так и надпочечникового генеза эффективно применение антиандрогенов – препаратов, подавляющих избыточную секрецию андрогенов яичниками и надпочечниками, в частности, «Диане-35», андрокура. Для лечения бесплодия, связанного с гиперандрогенией надпочечникового или яичникового происхождения, применяются препараты для стимуляции овуляции, в частности кломифен цитрат.
Стимуляция овуляции при гиперандрогении проходит по той же схеме, как и в других случаях эндокринного бесплодия. Однако сложность и многообразие причин гиперандрогении, как правило, вызывают трудности при восстановлении менструальной и репродуктивной функции. У женщин с гиперандрогенией наиболее часто отсутствует эффект от терапии кломифен цитратом, а эффективность стимуляции овуляции гонадотропинами почти в два раза ниже по сравнению с пациентками без гиперандрогении. Если стимуляция овуляции с помощью медикаментозного лечения оказывается неэффективной даже гонадотропинами, то применяются хирургические методы. С помощью лапароскопической операции на яичниках, покрытых плотной капсулой, делают насечки, через которые может выйти яйцеклетка, либо удаляют часть яичника при поликистозе. Достижение беременности при гиперандрогении возможно и с помощью экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
В норме в женском организме в небольшом количестве присутствуют мужские гормоны, которые вырабатываются в яичниках и надпочечниках. Гиперандрогения – состояние, характеризующееся их повышенной концентрацией или усиленной активностью. Согласно статистике, эта патология часто является причиной нарушений менструального цикла, эндокринного бесплодия и невынашивания беременности.
Причины повышения андрогенов у женщин
К основным причинам развития гиперандрогении относятся:
Диагностика гиперандрогении
В ходе диагностических мероприятий врач использует различные методы.
Сбор анамнеза и внешний осмотр пациентки
При первичном обращении доктор выясняет, какие жалобы предъявляет пациентка, когда появились симптомы, как устанавливался менструальный цикл и насколько он регулярный, были ли беременности и роды. Помимо этого, необходимо сообщить специалисту о наличии у родственниц таких патологий, как поликистоз яичников, сахарный диабет, дисфункция коры надпочечников.
Часто гиперандрогения характеризуется рядом признаков, которые типичны для мужчин (рост волос на лице и теле по мужскому типу, сужение бедер и расширение плечевого пояса, залысины на лбу и в области темени, снижение тембра голоса), а также наличием дерматологических проблем (в частности, акне и жирность кожи), которые выявляются при внешнем осмотре.
Гинекологический осмотр
Врожденная гиперандрогения становится причиной аномалий развития половых органов, к которым относятся частичное сращение половых губ, пенисообразный клитор, урогенитальный синус.
УЗИ органов малого таза и надпочечников
Ультразвуковое исследование дает возможность определить состояние органов, а также наличие или отсутствие изменений, характерных для патологий, являющихся причиной гиперандрогении. Например, при синдроме поликистозных яичников визуализируется двустороннее увеличение объема яичников с наличием более 12 фолликулов в одном яичнике, расположенных под утолщенной оболочкой. Также этот метод позволяет исключить андрогенпродуцирующие опухоли этих органов. В некоторых случаях для уточнения диагноза может быть назначено проведение КТ или МРТ.
Лабораторные исследования
В ходе исследований врач определяет уровень андрогенов, продуцируемых яичниками и надпочечниками. Помимо этого, имеет значение определение концентрации и соотношение гонадотропинов.
Таким образом, пациентке назначаются следующие анализы:
Дополнительно врач может назначить проведение пробы с АКТГ, кариотипирование. Чтобы исключить опухоль гипофиза, требуется МРТ головного мозга. Иногда нужно дополнительно проконсультироваться с эндокринологом и генетиком.
Симптомы гиперандрогении
1. Вирилизация – состояние, характеризующееся появлением у женщины мужских признаков. В частности, у пациентки выявляются:
2. Андрогензависимая дермопатия, которая характеризуется образованием угревой сыпи (нередко 3 или 4 степени тяжести) и жирной себореей. Под влиянием андрогенов увеличивается продукция кожного сала. Себорея проявляется на лице, в области лба и носогубного треугольника, на спине, на волосистой части головы. 3. Нарушение обмена веществ (инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, ожирение). 4. Нарушения менструального цикла – от незначительных задержек до полного отсутствия менструации (аменореи). Также одним из проявлений может быть маточное кровотечение. 5. Бесплодие, обусловленное нарушением функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.
Лечение гиперандрогении у женщин
Прежде чем назначить адекватную схему лечения, врач должен выявить причины гиперандрогении, а также определить, какие первоочередные цели стоят перед пациенткой: достижение беременности или устранение симптомов гиперандрогении.
Для достижения беременности при гиперандрогении яичникового или надпочечникового генеза может быть эффективна гормональная стимуляция овуляции. Если у пациентки выявлены опухоли надпочечников или яичников, рекомендуется хирургическое их удаление. При адреногенитальном синдроме применяют кортикостероиды.
Схема лечения гиперандрогении разрабатывается и назначается врачом в индивидуальном порядке после тщательной диагностики.
Поскольку эта патология нередко является причиной потери беременности на ранних сроках, ведение беременности требует внимания со стороны как акушера-гинеколога, так и эндокринолога, в тесном взаимодействии с которым осуществляется наблюдение за будущей мамой с диагностированной гиперандрогенией.
Последствия для организма
Гиперандрогения может спровоцировать такие проблемы, как:
Кроме того, у пациенток с гиперандрогенией чаще диагностируют артериальную гипертензию, инсульты и инфаркты, сахарный диабет и ожирение.
Акне, избыточный рост волос, облысение. Чем опасна гиперандрогения, и почему ее нельзя игнорировать?
Часто проблемы со своей внешностью мы стараемся решить с помощью косметологических средств, но порой причина куда глубже и серьезнее, чем кажется. И невнимание к ней ведет к опасным последствиям. Так можно сказать и о гиперандрогении. Что это такое? Рассказывает гинеколог-эндокринолог Светлана Якутовская.
Андрогены — предшественники всем известных эстрогенов
— Что такое гиперандрогения?
— Это общее проявление эндокринных нарушений у женщин, которое характеризуется избыточной продукцией андрогенов, продуцируемых такими эндокринными железами, как надпочечники и яичники.
— Зачем вообще андрогены нужны женщине?
— Их функции очень важны:
В любом возрасте стимулируют кожные единицы — волосяной фолликул и сальные железы. То есть они определяют количество волос на теле, жирность кожи, наличие или отсутствие перхоти и т.д.
В пубертате (подростковом возрасте) инициируют рост стержневых волос на лобке и подмышечных зонах, регулируют линейный рост трубчатых костей, формируют фигуру, в том числе, распределяя жировую клетчатку.
Проявляют анаболические свойства, обеспечивая костное ремоделирование, рост мышечной массы.
Оказывают влияние на сердечно-сосудистую систему.
Являются предшественниками всем известных эстрогенов.
В организме здоровой женщины именно они формируют и поддерживают сексуальность, в том числе либидо, а также поведенческие реакции.
— Часто ли это заболевание встречается в Беларуси?
— Наша страна не выходит за рамки мировых данных. Заболевание встречается примерно у 5-15% женщин. Это достаточно тревожный показатель. Чтобы понять, много это или мало, просто представьте, что из 100 женщин, его диагностируют у 15. Согласитесь, это немало.
Усики над губой и большое количество пушковых волос — это не всегда гирсутизм!
— Какие виды гиперандрогении выделяют?
— Если говорить о клинической практике, это в первую очередь:
Яичниковая форма гиперандрогении (ВДКН, вирилизирующие опухоли надпочечников);
Гиперандрогения на фоне других состояний (гиперкортицизм или синдром Кушика, акромегалия, гиперпролактинемия, инсулинорезистентность (HAIR-AN-синдром);
— Каковы причины заболевания?
— Их может быть очень много. Но чаще всего это нарушения синтеза андрогенов железами либо нарушение восприятия тканей человека андрогенами. В основе лежит именно повышенный уровень андрогенов.
Гиперандрогения способна спровоцировать бесплодие
— Какими могут быть симптомы заболевания?
— Самый яркий симптом — это избыточный рост волос. Выделяются три клинических группы проявлений:
1. Гиперандрогенная дермопатия: изменения возникают со стороны кожи и ее придатков, развиваются:
Существует такая проблема, как гипертрихоз — повышенный рост пушковых волос повсеместно, особенно на руках и ногах. Стоит понимать, что это состояние не ассоциировано с избытком андрогенов.
Рост волос порой определяется национальными особенностями, генетическими факторами. Поэтому не стоит бояться появления, например, усиков над верхней губой. Важно рассматривать все симптомы в комплексе.
2. Нарушается формирование вторичных половых признаков:
3. Для практикующего гинеколога очень значим тот факт, что выраженная гиперандрогения приводит к нарушениям женской репродуктивной функции:
— Как проводится диагностика, и почему важно делать ее еще в подростковом возрасте?
— Большую роль играет общение с пациенткой. Доктор обязательно должен собрать анамнез. Обращают внимание на такие факторы как избыточная масса тела, ожирение, инсулинорезистентность, заболевания среди родственников сахарным диабетом (особенно II типа).
У женщин с гиперандрогенией обязательны диагностика и коррекция метаболических нарушений, таких, как нарушение толерантности к глюкозе.
Не менее важно оценить наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе, атеросклероза, артериальной гипертензии.
Следующий этап — общий осмотр, физикальное и инструментальное обследование.
В некоторых случаях требуется лабораторная диагностика. Изучаются гормоны: ЛГ, ФСГ, общий и свободный тестостерон, андростендиндион, 17-ОН-прогестерон, ДГЭ-сульфат, пролактин, гормоны щитовидной железы и др.
Ультразвуковая диагностика поможет выявить поликистоз или опухоль яичников, опухоль или гиперплазию надпочечников. По показаниям выполняется КТ и МРТ.
Эффект от лечения можно оценивать не ранее, чем через 6 месяцев
— Как лечить гиперандрогению?
— Лечебная тактика выбирается в зависимости от причины (источника) повышенной секреции андрогенов, при этом их концентрацию целесообразно контролировать каждые 3-4 месяца в течение года. Полученный эффект от лечения можно оценивать не ранее, чем через 6 месяцев от его начала.
Важно и то, что нужно пациентке: интересует ли ее беременность или нет. Если тактика направлена на поддержание нормального менструального цикла и работы сердца, костной, мышечной системы — решение будет одно. Если женщина мечтает стать мамой — оно будет иным.
В лечении чаще всего используются комбинированные гормональные средства, которые могут подавить синтез андрогенов, а также блокировать периферическое действие этих стероидов на уровне волосяного фолликула. Каждому пациенту препараты подбираются индивидуально.
Если есть нарушения жировой массы тела, рекомендуется модификация образа жизни (ТОМЖ): адекватная физическая нагрузка, рациональное питание (низкокалорийная диета 1500-200 ккал/сут. с ограничением жиров и легкоусвояемых углеводов.
Снижение веса на 6-8 кг на фоне ТОМЖ способствует восстановлению ритма менструации, однако ановуляция и недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла могут сохраниться.
Для лечения проявлений гиперандрогенной дермопатии применяются специальные местные и системные лекарственные средства, фото- или лазерная эпиляция. Их уже назначают дерматологи.
Внешние проявления болезни порой приводят к настоящей депрессии
— Помимо гинеколога, к каким еще врачам нужно обратиться?
— В зависимости от причины проблемы и целей пациентки за лечением также дополнительно обращаются к терапевту, кардиологу и, как я уже говорила, дерматологу и косметологу.
— В каких случаях требуется оперативное вмешательство?
— Если мы говорим о достижении беременности и консервативная медицина не дает эффекта, предлагаются лапароскопические операции, призванные, в первую очередь, улучшить овуляцию. Они же применяются, когда у пациентки обнаруживается опухоль.
— Какими могут быть последствия, если проблему запустить?
— В таком случае существует риск, что понизится репродуктивный потенциал и вообще усугубятся проблемы женского здоровья.
В любом случае помните, что бороться с проблемой можно и нужно, и чем раньше вы обратите на нее внимание, тем быстрее найдется подходящее решение.
В настоящее время накоплено немало исследований и практического опыта по гиперандрогении у женщин, однако до сих пор нет четких критериев постановки данного диагноза, в связи с чем остро стоит проблема гипердиагностики и вытекающей из этого неправильной тактики лечения пациенток. В статье представлены результаты крупных и известных на сегодняшний день исследований в этой области, ставящие под сомнение негативное влияние избытка андрогенов на женское здоровье.
В настоящее время накоплено немало исследований и практического опыта по гиперандрогении у женщин, однако до сих пор нет четких критериев постановки данного диагноза, в связи с чем остро стоит проблема гипердиагностики и вытекающей из этого неправильной тактики лечения пациенток. В статье представлены результаты крупных и известных на сегодняшний день исследований в этой области, ставящие под сомнение негативное влияние избытка андрогенов на женское здоровье.
Гиперандрогения – расстройство эндокринного статуса, обусловленное избыточной продукцией андрогенов. Данный синдром встречается у 5–10% женщин репродуктивного возраста [1] и является следствием повышенной продукции андрогенов как в яичниках, так и в надпочечниках. Однако такое разделение носит весьма условный характер, так как повышенная продукция андрогенов в надпочечниках может приводить к их повышенной продукции в яичниках и наоборот [2].
Впервые гиперандрогению в виде синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) описал А. Vallisneri еще в 1721 г. [3]. Подробно изучили и описали классическую форму «склерокистозных яичников» в 1935 г. I. Stein и M. Leventhal: «Молочные железы, как правило, в норме. У некоторых пациенток наблюдается явная тенденция к маскулинизации. Выявлен типичный ромбовидный тип оволосения лобка, волосы на лице, руках и ногах, изменения кожи. Отсутствует изменение тембра голоса. Наружные половые органы не изменены, в редких случаях гипертрофированы малые половые губы. Либидо не изменено, несмотря на изменения в яичниках» [4].
В настоящее время в научной литературе и клинической практике проблема гиперандрогении сохраняет свою актуальность и значимость. Но связаны ли эти значимость и актуальность с избытком андрогенов? И каковы критерии истинной гиперандрогении?
К классическим клиническим ее проявлениям принято относить гирсутизм, акне и алопецию. По данным ряда авторов, гиперандрогения помимо гирсутизма, акне и алопеции должна приводить к маскулинизации внешнего вида, развитию ожирения по мужскому типу, артериальной гипертензии, аменореи и овуляторной дисфункции, приводящей к бесплодию [5], огрубению голоса, повышению либидо, гипертрофии клитора, увеличению мышечной массы, уменьшению молочных желез [6].
Согласно современным рекомендациям, при наличии выраженных клинических проявлений избытка андрогенов лабораторное подтверждение не является обязательным. Кроме того, для лабораторного подтверждения гиперандрогении, к сожалению, точные диагностические критерии до настоящего времени не разработаны, что связано с рядом причин. В первую очередь это связано с методологическими ограничениями точного определения более низких, чем у мужчин, уровней тестостерона, характерных для женщин. Известно, что даже у мужчин определение уровня общего тестостерона в крови на основе наиболее распространенных в клинической практике методов радиоиммунного анализа имеет высокие уровни погрешности. В нижних процентилях диапазона концентрации общего тестостерона для женщин погрешность особенно велика.
Более того, плазменный уровень тестостерона как у мужчин, так и у женщин может не соответствовать его истинной концентрации в клетках органов-мишеней с учетом возможности связывания половых стероидов с белками-переносчиками плазмы крови (например, необратимо с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), обратимо с альбуминами плазмы) и наличия механизмов внутриклеточного синтеза из надпочечниковых и яичниковых прогормонов. Затруднительность точного определения уровней фракций тестостерона у женщин в рутинной практике не позволяет с высокой достоверностью оценить взаимосвязь между концентрацией тестостерона и возможными клиническими проявлениями гиперандрогении в разные периоды жизни женщины. Однако, по мнению мировых экспертов, решение методологических проблем корректного измерения концентрации тестостерона у женщин (так же, как у мужчин) может быть связано с более широким внедрением в клиническую практику самого точного метода определения уровней стероидных гормонов в крови – хромато-масс-спектрометрии [7, 8].
Кроме того, концентрация андрогенов у женщин, так же как у мужчин, зависит от времени суток и возраста. Этнические различия клинических проявлений гиперандрогении ставят под сомнение правомерность данного диагноза (низкий процент гирсутизма среди женщин из Восточной Азии), что, скорее, связано с наличием различной чувствительности тканей к андрогенам [9].
Проблема гиперандрогении стала источником многочисленных мифов о вреде андрогенов и необоснованной гипердиагностики с последующим назначением антиандрогенных препаратов, что, бесспорно, связано с неправильным представлением о физиологической роли тестостерона в жизни женщины.
Нормальная физиология андрогенов в женском организме
Андрогены у женщин синтезируются яичниками, надпочечниками и периферическими тканями, которые также принимают активное участие в метаболизме. Набор андрогенов и у женщин, и у мужчин включает дегидроэпиандростерон-сульфат, дегидроэпиандростерон, андростендион, тестостерон и 5-альфа-дигидротестостерон (5-альфа-ДГТ), но в отличие от мужчин у женщин концентрация первых трех гормонов выше, чем двух последних. Синтез андрогенов в надпочечниках у женщин регулируется адренокортикотропным, а в яичниках – лютеинизирующим гормоном (ЛГ), а также некоторыми другими интрагландулярными аутопаракринными механизмами [10].
У женщин около 25% андрогенов образуется в яичниках, еще 25% – в надпочечниках, остальные синтезируются в периферических тканях из одних и тех же исходных гормонов: дегидроэпиандростендиона и дегидроэпиандростендион-сульфата, которые являются универсальными прогормонами, синтезирующимися в надпочечниках, причем в количествах, превышающих уровень секреции кортизола, а содержание дегидроэпиандростендиона в крови уступает только уровню холестерина [11, 12]. Тестостерон у женщин функционирует как прогормон, который метаболизируется в 5-альфа-ДГТ или 17-бета-эстрадиол в тканях-мишенях [13]. Помимо этого тестостерон может синтезироваться в тканях-мишенях по требованию. Данный гормон у женщин оказывает как непосредственное действие на органы-мишени, в которых экспрессируются рецепторы к тестостерону (именно он необходим для синтеза мозговых нейростероидов, обеспечивающих либидо и болевую перцепцию, а также является основным участником метаболизма жировой и в большей степени мышечной ткани, в том числе детрузора и сфинктеров мочевого пузыря), так и опосредованное влияние – через переход в 5-альфа-ДГТ, регулирующий метаболизм волосяных фолликулов, рост волос и синтез кожного сала [13].
Синергическое действие тестостерона с эстрогенами чрезвычайно важно для полноценных физиологических эффектов в центральной нервной системе, костной ткани, ткани молочной железы, яичников и т.д. Поэтому изменение синтеза или метаболизма тестостерона может иметь неблагоприятные последствия и для женского здоровья (репродуктивной, мочеполовой, костно-мышечной, центральной нервной системы, сексуальной сферы), и для качества жизни женщины в целом [13–19].
В норме уровень плазменного тестостерона у женщин превышает в десятки раз уровень плазменного эстрадиола. В связи с этим наиболее вероятен тот факт, что именно тестостерон является одним из наиболее активных половых стероидных гормонов у женщин [13, 20].
Для обеспечения слаженной работы женского организма в любом возрасте, несомненно, нужны эффекты всех трех стероидных гормонов (эстрогенов, прогестерона, андрогенов).
Они имеют огромное значение для регуляции клеточного метаболизма (транскрипции и внутриклеточной передачи сигнала, связывания цинка, кальция и ДНК, обеспечения нормальной функции митохондрий клеток, направленной не только на синтез энергии, но и на инактивацию свободных радикалов кислорода).
Кроме того, активация рецепторов этих гормонов оказывает влияние на гены. Активация эстрогеновых рецепторов приводит к модулированию экспрессии около 600 генов, прогестероновых – около 1800 генов, андрогеновых рецепторов – около 250 генов [21].
Основные функции тестостерона в женском организме
Благодаря последним исследованиям помимо основных биологических, ранее общеизвестных эффектов андрогенов были открыты их новые механизмы влияния на организм женщины.
По результатам последних исследований, рецепторы к андрогенам у женщин расположены в клетках практически всех тканей, включая молочные железы, сердце, кровеносные сосуды, желудочно-кишечный тракт, легкие, головной и спинной мозг, периферические нервы, мочевой пузырь, уретру, матку, яичники, влагалище, кожу, костную ткань, костный мозг, синовиальные оболочки, мышечную и жировую ткани [17, 22–25]. Исходя из этого, можно предположить, что дефицит тестостерона у женщин – это не только сексуальные нарушения, но и изменение настроения, сопровождающееся тревогой, раздражительностью, депрессией, физическая усталость, потеря костной и мышечной массы (остеопороз и саркопения), ожирение, изменение познавательной и когнитивных функций (болезнь Альцгеймера), нарушение памяти, хроническая боль, нарушение мочеиспускания, в том числе недержание мочи, репродуктивные нарушения и т.д. [13, 17, 18, 25–39].
К настоящему времени накопилось достаточное количество данных, демонстрирующих важность андрогенов в жизни женщин. Однако, как показывает практика, диагноз «гиперандрогения» является предпочтительным в любой ситуации, сопровождающейся даже единичными клиническими проявлениями, такими как акне, гирсутизм, нарушения овариально-менструального цикла.
Основные мифы о гиперандрогении
Миф 1. Гирсутизм, угри, алопеция и олигоменорея являются клиническими проявлениями избытка андрогенов.
Как показывают исследования, гирсутизм сопровождается повышением уровня андрогенов лишь в 70–80% случаев. Он значительно реже встречается у женщин из азиатских стран. У 20–30% женщин гирсутизм не сопровождается овуляторной дисфункцией и повышением уровня андрогенов. Всем хорошо известна генетически обусловленная высокая чувствительность рецепторов волосяных фолликулов к воздействию андрогенов. Дополнительно хотелось бы подчеркнуть важный фактор, регулирующий развитие роста волос, – активность 5-альфа-редуктазы. В ряде случаев у женщин с генетической предрасположенностью ее активность повышена под стимулирующим воздействием высоких уровней инсулина [40, 41].
В ретроспективном исследовании S. Karrer-Voegeli и соавт. (2009) (228 пациенток, наблюдение – шесть лет) было показано, что уровни общего слюнного тестостерона не коррелируют с оценкой гирсутизма. Пациентки с гирсутизмом имеют более низкие уровни ГСПГ и более высокие уровни андростендиона, дегидроэпиандростерон-сульфата и слюнного тестостерона. Однако ни один андрогенный параметр не позволяет в нем идентифицировать все случаи гиперандрогении [42].
В исследовании R.L. Glaser и соавт. (2012) принимали участие 285 пациенток с дефицитом тестостерона, 27% из них страдали алопецией. На фоне применения в течение 12 месяцев импланта с тестостероном 63% из них отметили значительное улучшение роста волос на голове. В связи с тем что ни одна пациентка не пожаловалась на потерю волос на фоне терапии тестостероном, это ставит под сомнение роль андрогенов в развитии алопеции [43].
Миф 2. Гиперандрогения – это всегда олиго- и аменорея.
В соответствии с последними рекомендациями Американской ассоциации клинических эндокринологов (American Association Clinical Endocrinologists – AACE) гиперандрогения сопровождается овуляторной дисфункцией, а олиго- или аменорея является одним из диагностических критериев для постановки диагноза «синдром поликистозных яичников» как наиболее часто встречающейся классической модели гиперандрогении. Однако в ряде исследований была подчеркнута чрезвычайно важная роль тестостерона в регуляции овуляции и обеспечении нормального менструального цикла. Об этом свидетельствует относительное повышение его плазменной концентрации в периовуляторный период менструального цикла [13, 44, 45].
N. Gleicher и соавт. (2008–2014) выдвинули новую революционную концепцию патогенеза репродуктивных нарушений у женщин, обусловленных овуляторной дисфункцией [36, 46, 47]. Их исследования продемонстрировали, что в ранней фолликулярной фазе менструального цикла существует механизм возможного взаимодействия между андрогенами и фолликулостимулирующим гормоном [36, 46, 47]. Это является объяснением подъема плазменного уровня тестостерона у женщин в периовуляторном периоде. При соблюдении идентичных клинических параметров и программ стимуляции яичников в циклах экстракорпорального оплодотворения частота наступления беременности (16,18 против 40,15%, р 1,115 нмоль/л. Авторы исследования полагают, что базальный уровень общего тестостерона крови у женщин ≤ 1,115 нмоль/л может служить показателем более низкой частоты имплантации после экстракорпорального оплодотворения у женщин со сниженным фолликулярным резервом [10, 13, 39].
Гиперинсулинемия, вызывая снижение ГСПГ, приводит к гиперандрогении за счет свободного тестостерона [48]. В свою очередь гиперинсулинемия стимулирует выработку 5-альфа-редуктазы, которая отрицательно влияет на рост и пролиферацию клеток гранулезы, тем самым ухудшая рост фолликулов и овуляцию [49].
Вышеперечисленные факты подвергают сомнению роль гиперандрогении в развитии хронической овуляторной дисфункции.
Миф 3. Гиперандрогения приводит к ожирению и бесплодию.
Патофизиология ожирения при СПКЯ как классической модели гиперандрогении сложна. Одним из возможных механизмов может быть взаимодействие между резистентностью к инсулину и совместное гонадотропное ЛГ-стимулирующее действие инсулина и, как следствие, увеличение уровня циркулирующего андрогена. Подробная схема взаимодействия между абдоминальным ожирением, инсулинорезистентностью и гиперандрогенией в патогенезе и прогрессировании СПКЯ представлена на рисунке [45]. Гиперинсулинемия – причина снижения сывороточного глобулина, связывающего половые стероиды, что приводит к увеличению в сыворотке свободных и метаболически активных андрогенов [48, 50], снижению клиренса андрогенов и активности ароматазы, усилению стероидогенеза.
Кроме того, использование метформина приводит к улучшению менструального цикла и снижению уровня андрогенов [45]. В ряде исследований метформин продемонстрировал положительный эффект на динамику снижения антимюллерова гормона, который повышен в два-три раза у женщин с ановуляторным бесплодием при СПКЯ, что также ставит под сомнение гиперандрогению как первичное звено в возникновении бесплодия [51–53].
Что же является реальностью? Как правило, большая часть гиперандрогений приходится на синдром поликистозных яичников, в то время как на неклассические формы врожденной гиперплазии коры надпочечников (недостаточность 21-й дегидрогеназы), синдром HAIR-AN, андрогенсекретирующие опухоли и гиперандрогению, вызванную приемом лекарственных средств, – менее 10% случаев. Что касается последних, то постановка этих диагнозов проста ввиду четкого определения критериев диагностики, в то время как синдром поликистозных яичников – сложный (и в настоящее время) для верификации диагноз. Часто возникает его гипердиагностика с последующим необоснованным назначением препаратов с антиандрогенным эффектом.
Большинство авторов считают, что лечение гиперандрогении в основном симптоматическое, основные его цели включают нормализацию менструального цикла, устранение кожных проявлений, устранение и профилактику сопутствующих метаболических нарушений, лечение бесплодия, вызванного ановуляцией. Комбинация разных методов терапии дает наилучшие результаты [55].
Цель данной обзорной статьи – развеять сложившиеся годами предубеждения о гиперандрогении как неразрешимой проблеме. Клинические признаки, которые трактуются как гиперандрогения, есть не что иное, как многоликие проявления инсулинорезистентности. Они не могут и не должны расцениваться как абсолютный или относительный избыток андрогенов. К сожалению, современные тенденции нарастающей необоснованной постановки диагнозов «гиперандрогения» и «синдром поликистозных яичников», незнание патогенеза заболевания привели к рутинному массовому использованию препаратов с антиандрогенным эффектом, что влечет за собой усугубление течения заболевания и нарастание метаболических нарушений, ассоциированных с инсулинорезистентностью и дефицитом андрогенов.
Только глубокое знание поможет правильно поставить диагноз и выбрать эффективную этиопатогенетическую терапию, что позволит улучшить гормональное и репродуктивное здоровье женщин и повысить качество их жизни.
