Как уберечь вены при химиотерапии
«Венозные тромбоэмболические осложнения: где мы сейчас и куда движемся». Обзор симпозиума
Ретроспективный взгляд и актуальные тенденции в диагностике и лечении венозных тромбоэмболических осложнений, в том числе среди онкологических пациентов, которым необходимо проведение антикоагулянтной терапии
Основополагающим фактором в лечении пациентов с тромбозом глубоких вен и профилактики тромбоэмболии легочной артерии является антикоагулянтная терапия – и экспертами обсуждаются различные варианты и длительность этого лечения для оценки пользы и рисков терапии.
17-19 июня в Казани прошла XXXVI Международная конференция «Горизонты современной ангиологии, сосудистой хирургии и флебологии». В рамках этого события при поддержке компании Pfizer проводился симпозиум на тему: «Венозные тромбоэмболические осложнения: где мы сейчас и куда движемся». Модератором мероприятия выступил Сучков Игорь Александрович, д.м.н., профессор, главный внештатный сердечно-сосудистый хирург Минздрава Рязанской области, президент Ассоциации флебологов России.
По сравнению с 2012 годом, когда золотым стандартом лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) были низкомолекулярные гепарины (НМГ), арсенал антикоагулянтных препаратов был значительно расширен. Среди новых терапевтических инструментов появилась возможность проведения продленной профилактики рецидивов ВТЭО с помощью ПОАК в низких дозах. У каждого прямого перорального антикоагулянта (ПОАК) есть свои особенности, в аспекте безопасности при лечении ВТЭО только апиксабан и дабигатран продемонстрировали снижение риска большого и клинически значимого небольшого кровотечения в сравнении с низкомолекулярным гепарином и варфарином. К примеру, по данным исследования AMPLIFY, прием апиксабана приводил к снижению риска больших кровотечений на 69% по сравнению со стандартной терапией (эноксапарин/варфарин).
В докладе Игоря Александровича был представлен ретроспективный взгляд на показания к имплантации кава-фильтров: на протяжении с 2010 по 2015 годы в клинических рекомендациях Ассоциации флебологов России (АФР) эти показания были сужены, несмотря на рост числа таких вмешательств практически в геометрической прогрессии. На сегодняшний день рекомендации Европейского общества сосудистых хирургов (European Society for Vascular Surgery, ESVS) от 2021 года указывают, что установка кава-фильтра возможна только при проксимальных тромбозах глубоких вен (ТГВ) и в качестве временной меры. За эти годы был накоплен основательный опыт ведения пациентов с осложнениями, ассоциированными с кава-фильтрами, к которым относятся миграция фильтра или эмболизация его фрагментами, перфорация, синдром нижней полой вены, посттромбофлебический синдром, ТГВ и рецидивирующая ТЭЛА.
Во избежание «слепого копирования» актуальные рекомендации ESVS в настоящее время активно изучаются рабочей группой АФР с целью их адаптации с учетом особенностей клинической практики в России и результатами исследований отечественной науки. Европейский опыт рекомендует проводить клиническое обследование и скрининг на наличие новообразований при неспровоцированных ТГВ, отдельно указывая на отсутствие необходимости в рутинном подробном выявлении скрытых онкологических заболеваний ввиду соотношения пользы и риска инвазивных процедур. Важной частью рекомендаций, которая для многих врачей уже вошла в рутинную практику, является необходимость «неопределенно долгой» антикоагулянтной терапии в случае наличия активного рака и крупных персистирующих факторов риска, таких как хронические ревматические заболевания, тяжелые тромбофилии, недостаток антитромбина, антифосфолипидный синдром (АФС) и ряд генетических нарушений.
В заключение своего доклада Сучков Игорь Александрович озвучил целый ряд нерешенных вопросов по лечению и профилактике ТГВ, среди которых наибольшее значение имеют: потенциальная польза проведения скрининга на ТЭЛА у пациентов с ТГВ, польза и целесообразность катетерного тромболизиса при илеофеморальном тромбозе и в лечении ТГВ верхних конечностей, принципы лечения дистальных форм ТГВ и тромбофлебитов поверхностных вен, а также отдельная ключевая проблема – особенности антикоагулянтной терапии в лечении и профилактике ассоциированных с Covid-19 ВТЭО.
Следующее сообщение «Алгоритм ведения пациента с венозными тромбоэмболическими осложнениями» представил Роман Александрович Бредихин, д.м.н., заведующий отделением сосудистой хирургии Межрегионального клинико-диагностического центра Казани.
Тромбозы и эмболии являются основными причинами смерти от сердечно-сосудистых катастроф. За период с 2000 по 2015 год в России общий стандартизированный по возрасту годовой показатель смертности, связанной с ТЭЛА, снизился с 12,7 до 6,5 смертей на 100 000 населения. Во многом это произошло благодаря активному внедрению новых антикоагулянтных препаратов, обладающих хорошим профилем эффективности и безопасности и позволившим снизить число хирургических вмешательств с имплантацией кава-фильтров.
Самой коварной особенностью тромбозов является их бессимптомное течение. Для стратификации риска часто применяется шкала Wells. Согласно ей, наличие 3-8 баллов позволяет с достаточно высокой вероятностью диагностировать венозный тромбоз. Установленный диагноз является показанием к терапии ПОАК. Этот класс препаратов обладает селективным механизмом действия, предсказуемой биодоступностью и фармакокинетикой, что позволяет назначать их в фиксированных дозах без рутинного лабораторного мониторинга. Апиксабан и ривароксабан были успешно протестированы в режиме применения с первого дня острого тромбоза, что избавляет врача от необходимости проведения начальной парентеральной антикоагуляции.
К основным регламентирующим документам, на которые должен опираться врач, назначающий антикоагулянтную терапию, относятся Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО (2015 г), Рекомендации и консенсусы по антитромботической терапии CHEST (2016 г), а также наиболее актуальные Рекомендации Европейского общества сосудистых хирургов (2021 г). По словам Романа Александровича, планируется обновление российских клинических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО.
В докладе были представлены результаты клинического исследования AMPLIFY, в наборе пациентов для которого активно под руководством Бредихина Р.А. участвовал и клинико-диагностический центр Казани. В этом исследовании апиксабан показал существенно более высокий профиль безопасности в сравнении с НМГ/варфарином, а также ранний терапевтический эффект в период, когда пациенты больше всего подвержены риску рецидива ТГВ, ТЭЛА и кровотечений. Важное уточнение, которое нашло отражение во всех международных рекомендациях, было установлено по результатам исследования AMPLIFY-EXT – при продленной антикоагуляции апиксабаном целесообразно снижать дозировку с 5 до 2,5 мг 2 раза в день.
В отличие от «рафинированных» пациентов, которые зачастую представляют собой группу участников в клинических исследованиях, реальная клиническая практика может оказаться суровее, в особенности, когда речь заходит о категории так называемых «хрупких» пациентов – эта тема на примере клинического случая была освещена в докладе Михаила Юрьевича Гилярова, д.м.н., профессора, заместителя главного врача по терапевтической помощи Первой Градской больницы имени Пирогова.
По-настоящему «хрупкая» (согласно критериям старческой астении) пациентка 93 лет была доставлена в клинику с предварительным диагнозом «Острый коронарный синдром», который был исключен в ходе проведения дополнительных исследований. Проведенная мультиспиральная КТ подтвердила предположение о ТЭЛА, после чего встал вопрос о тактике лечения. Тромболизис не рассматривался ввиду высокого риска осложнений у «возрастных» пациентов, а терапия низкомолекулярными гепаринами выглядела нецелесообразной ввиду сложностей с подбором дозировки. Таким образом, компромиссом стала ПОАК-терапия апиксабаном 10 мг 2 раза в день с последующим переходом на прием 2,5 мг 2 раза в день. Через 3 месяца состояние пациентки было удовлетворительным, не было зафиксировано эпизодов кровотечения, а при УЗ-исследовании отсутствовали признаки тромбоза вен нижних конечностей. Было рекомендовано продолжить прием апиксабана 2,5 мг 2 раза в день неопределенно долго. Таким образом, в ряде клинических случаев отсутствует возможность отталкиваться от результатов РКИ и необходимо принимать «авторское» решение, которым в данной ситуации стал ПОАК апиксабан.
О редких, но все чаще встречающихся термоиндуцированных тромбозах, в своем докладе рассказал Славин Дмитрий Александрович, к.м.н., доцент, член Исполнительного совета Ассоциации флебологов России.
Эндовазальные лазерные и радиочастотные облитерации являются более предпочтительными в сравнении с традиционными открытыми операциями и склеротерапией, и за последние годы наблюдается стабильный рост числа таких вмешательств на поверхностных венах. Но вместе с тем растет и число специфических осложнений этого лечения – термоиндуцированных тромбозов. Имеющаяся статистика по осложнениям после термооблитерации не отражает клинической значимости выявляемых осложнений и потребности в тромбопрофилактике. В этом контексте особое значение имеют термоиндуцированные тромбозы (протрузии тромба в глубокие вены из зоны термооблитерации, выявляемые в течение первых 4 недель после операции). К факторам риска развития этого осложнения относятся большой диаметр большой и малой подкожных вен, тромбоз вен в анамнезе, мужской пол, венозные язвы, большой объем минифлебэктомии и возраст старше 50 лет, однако разрозненные выводы исследований не позволяют однозначно утверждать об этих факторах риска как о достоверных. Кроме того, отсутствуют убедительные данные о профилактике термоиндуцированных тромбозов. Лечение этого осложнения осуществляется согласно классификации, где 1-ый класс в действительности не является осложнением, представляя собой тромб на уровне сафенофеморального или сафенопоплитеального соустья, 2-ой класс устанавливается при тромбе с выходом в глубокие вены и перекрытием просвета вены на 50% (3-ий класс) или окклюзирующего тромбоза глубокой вены (4-ый класс) диктуют необходимость антикоагулянтной терапии. В клинической практике Дмитрия Александровича с этой целью применяется апиксабан, который соответствует всем критериям эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии. Несмотря на необходимость проведения дальнейших исследований и валидации полученных данных, актуальные сведения указывают на возможность применения апиксабана для профилактики и лечения термоиндуцированных тромбозов.
Итоги первого симпозиума подвел Золотухин Игорь Анатольевич, профессор, зав. отделом фундаментальных и прикладных исследований в хирургии РНИМУ им. Пирогова.
Игорь Анатольевич отметил, что за последние годы ВТЭО стали привлекать внимание врачей практически всех специальностей, при этом диагностика заболевания претерпела грандиозные изменения, а их лечение перестало быть «монополией» хирургов. В дальнейшем эта тенденция, по-видимому, будет только продолжаться: из практики почти ушли такие вмешательства как тромбэктомия и перевязка глубоких вен, а показания к имплантации кава-фильтров становятся все более специфичными. При этом лечение ВТЭО в первую очередь преследует следующие задачи: профилактика смерти и инвалидности от ТЭЛА, хронической постэмболической легочной гипертензии и посттромботической болезни. Все эти цели возможно реализовать с помощью ПОАК. Любой из представителей этой группы препаратов обладает достаточной эффективностью и высокой безопасностью в сравнении с варфарином, что было неоднократно показано результатами рандомизированных клинических исследований, и тем более очевидно для условий реальной клинической практики, где отсутствуют «идеальные» пациенты. Несмотря на отсутствие исследований, напрямую сравнивающих безопасность различных антикоагулянтов, по имеющимся данным можно предположить, что апиксабан обладает более безопасным профилем – согласно заключению мета-анализа 5 исследований из журнала Blood Advances (Madan et al., 2019), частота рецидивов ВТЭО на сроке в 6 мес составила 1,14% на фоне приема апиксабана и 1,35% у ривароксабана (ОР 0,89, 95% ДИ 0,67-1,19, p=0,45), частота больших кровотечений – 0,74 и 1,03% (ОР 0,73, 95% ДИ 0,58-0,93, p=0,01), соответственно.
По словам Игоря Анатольевича, за последние годы в диагностике и лечении ВТЭО произошли значительные положительные изменения, однако анализ применения ПОАК требует дальнейшего накопления данных, в особенности в реальной клинической практике и в том числе у онкологических пациентов. Это со временем позволит прийти к решению обозначенных на симпозиуме проблем и сформировать идеологию ответственного назначения антикоагулянтов.
Связь между злокачественными новообразованиями и венозными тромбозами представляет собой одну из главных смежных проблем для онкологов, кардиологов и флебологов. Риск развития венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у таких пациентов повышен в 4-7 раз по сравнению с общей популяцией. Развитие этого осложнения значительно ухудшает прогноз выживаемости, при этом системная химиотерапия является дополнительным фактором риска ВТЭ, что формирует порочный круг.
Данная проблема активно обсуждалась на симпозиуме «Венозные тромбоэмболические осложнения у онкопациентов: как превратить трагедию в надежду». Модератором симпозиума и первым докладчиком выступил Роман Александрович Бредихин, д.м.н., заведующий отделением сосудистой хирургии Межрегионального клинико-диагностического центра Казани.
Частота ВТЭ во многом зависит от определенного типа рака. К наиболее тромбогенным относятся злокачественные новообразования поджелудочной железы и желудка (очень высокий риск по шкале Khorana), легких, лимфомы, мочевого пузыря, яичек, онкогинекологических новообразований. При ведении таких пациентов необходимо учитывать не только локализацию опухоли, но и уровень тромбоцитов, лейкоцитов, гемоглобина и ИМТ. Обратная сторона проблемы заключается в том, что у онкологических пациентов повышен не только риск фатальной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), но и риск фатальных кровотечений.
Несмотря на очевидную необходимость лечения таких пациентов, однозначные рекомендации по ведению ВТЭО в онкологии отсутствуют. Официальное состояние проблемы в России отражено в Клинических рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО 2015 года, где указывается на продленное использование низкомолекулярных гепаринов (НМГ) у больных со злокачественными новообразованиями. Эти данные основаны на результатах исследования CLOT, в котором дальтепарин в сравнении с варфарином оказался более эффективным в снижении риска повторной тромбоэмболии без увеличения риска кровотечения. Однако, использование НМГ связано с невысокой комплаентностью ввиду сложности их применения (парентеральное использование – досаждающее и раздражающее лечение), а также стоимости. Потенциальным решением проблемы является назначение пероральных антикоагулянтов (ПОАК), данные об эффективности и безопасности которых были представлены в пилотных исследованиях SELECT-D (ривароксабан) и ADAM (апиксабан). Полученные в ADAM результаты дали основание провести второе крупное исследование CARAVAGGIO, в котором апиксабан показал, что не уступает дальтепарину в эффективности (рецидив ВТЭ, ТГВ, ТЭЛА), при этом демонстрирует сопоставимый профиль безопасности, что особенно важно именно для онкологических пациентов.
Взгляд на проблему ВТЭ со стороны онкологов был представлен Ириной Альбертовной Королевой, д.м.н., онкологом Медицинского университета «Клиники Реавиз» (г. Самара).
Факторы риска ВТЭ у онкологических больных можно условно разделить на 3 категории: связанные с пациентом (возраст, этнос, сопутствующие заболевания), связанные с опухолью (первичная локализация, гистологический подтип, течение опухолевого процесса) и связанные с лечением (установка катетера, системная химиотерапия, поддерживающая терапия).
Отдельного внимания заслуживает активное лечение онкологических пациентов, для которых применение НМГ зачастую оказывается крайне серьезной проблемой, о которой уже говорилось. В связи с этим большое значение приобретают пероральные формы терапии – ПОАК у онкологических больных повышают приверженность к лечению, предоставляя возможность универсального режима применения с не меньшей чем у НМГ эффективностью и сравнимой безопасностью. На сегодняшний день для ПОАК имеются результаты РКИ по лечению онко-ассоциированного тромбоза, которые постепенно дополняются данными реальной клинической практики, в целом показывающие воспроизводимость результатов РКИ.
Ирина Альбертовна продемонстрировала сложность ведения онкологических пациентов с тромбоэмболиями на примере непростого клинического случая: пациент 52 лет обратился с жалобами на боли в правой нижней конечности, по данным УЗИ был поставлен диагноз ТГВ и назначена консервативная терапия. Через 3 мес на фоне приема ривароксабана (15 мг 2 раза в день) было отмечено выделение крови из прямой кишки. Результаты КТ-исследования обнаружили опухоль прямой кишки с множественными метастазами в лимфоузлы и печень, а также тромбоэмболию мелких ветвей легочной артерии. Консилиум с сосудистым хирургом постановил вариант «компромиссного» лечения – бевацизумаб в качестве противоопухолевого ингибитора ангиогенеза в минимальной дозировке (обусловленной повышенным риском кровотечений) 5 мг/кг 1 раз в 2 недели, а также апиксабан в минимальной дозировке 2,5 мг 2 раза в день (лекарственное взаимодействие с основным режимом терапии отсутствует), коррекция сопутствующей анемии проводилась путем гемотрансфузии. После 3 циклов химиотерапии была отмечена стабилизация опухолевого процесса, боли в нижней конечности пациента не беспокоили, кровотечения из прямой кишки не отмечалось, в зоне ТЭЛА наблюдались очаги пневмофиброза. Пациенту назначено продолжение химиотерапии и антикоагулянтной терапии. Представленное лечение носит паллиативный характер, однако именно такими «маленькими шагами» данному молодому пациенту удалось продлить жизнь.
Другой клинический случай был представлен Харазовым Александром Феликсовичем, к.м.н., доцентом кафедры ангиологии, сердечно-сосудистой и эндоваскулярной хирургии и аритмологии РМАНПО в докладе «Сложный пациент: клинический разбор».
Пациент, 71 год, обращается с жалобами на боли в левой икроножной мышце и отек голени. При помощи различных шкал, таких как Wells или Constans, возможно клинически оценить вероятность ТГВ. По шкале Wells было установлено 4 балла, которые указывали на высокую вероятность ТГВ, однако такой «классический» диагноз не подтвердился при проведении дуплексного сканирования вен нижних конечностей. Такая ситуация регламентируется в клинических рекомендациях, согласно которым однократное дуплексное сканирование не исключает ТГВ, и указывается на необходимость повторного проведения нескольких исследований в течение недели – только в этом случае возможно исключение лечения антикоагулянтами. Однако в описанном клиническом случае во время проведения повторного УЗ-исследования был выявлен тромбоз левых подколенной и поверхностной бедренных вен. В стационаре была проведена антикоагулянтная терапия (эноксапарин 100 ед/кг 2 раза в день 7 дней). При выписке пациента встал вопрос о назначении антикоагулянтной терапии. Исходя из имеющихся данных рандомизированных клинических исследований и анализа страховых случаев из медицинской базы данных Medicare, был выбран апиксабан в дозировке 5 мг 2 раза в день. Через 3 мес пациент обратился с жалобами на признаки свежей крови в кале. Дальнейший алгоритм диагностики должен включать проведение общего анализа крови и коагулограммы для установления характера кровотечения – в описанном клиническом случае нарушений обнаружено не было. Тем не менее, потребовалась кратковременная отмена антикоагулянтной терапии с последующим проведением эндоскопии через 12-24 ч. По данным колоноскопии был обнаружен рак сигмовидной кишки T3NxM0. Кровотечение было остановлено после переливания свежезамороженной плазмы и запланирована резекция сигмовидной кишки, антикоагулянт отменен. Когда возможно возобновление антикоагулянтной терапии? На этот вопрос есть по крайней мере 2 ответа – возобновление терапии через 1 неделю или полная отмена препарата. В представленном случае был найден компромиссный подход в виде возобновления лечения в сроки до 3 мес. Своевременный возврат к этой терапии позволяет значительно снизить риск летального исхода по причине ТЭЛА. Через 1 мес у наблюдаемого пациента был выявлен солитарный метастаз в печени, который потребовал проведения химиотерапии. Благодаря оценке по шкале Khorana (1 балл), указывающей на низкий риск тромбоэмболии, оказалась доступна стратегия профилактики тромбоза путем назначения антикоагулянтной терапии с низкими дозировками с пожизненным применением, даже несмотря на проведенную химиотерапию.
Заключительный доклад на тему «О чем говорят и о чем молчат клинические рекомендации?» представил Золотухин Игорь Анатольевич, профессор, зав. отделом фундаментальных и прикладных исследований в хирургии РНИМУ им. Пирогова.
О том, что ПОАК являются альтернативой терапии НМГ при онкогенных тромбозах говорят не только данные новых клинических исследований, но и сама инструкция к препаратам. Игорь Анатольевич отдельно упомянул субанализ исследования CARAVAGGIO о продолжении химиотерапии на фоне приема антикоагулянтов, в котором сообщается о возможности параллельного проведения антикоагулянтной терапии и химиотерапии у онкологических пациентов с тромбозом. Недостаток опыта применения антикоагулянтов в реальной клинической практике компенсируется новыми публикациями результатов анализа целого ряда медицинских баз данных, которые указывают на высокую эффективность и безопасность ПОАК у онкопациентов. В работе, опубликованной авторами из клиники Mayo, также продемонстрированы сравнимые профили безопасности и эффективности при назначении апиксабана или ривароксабана в сравнении с НМГ.
Неоднозначность имеющихся рекомендаций по лечению ВТЭО у онкологических пациентов объясняется недостаточным на сегодняшний день опытом применения ПОАК. Однако, они смогли показать не только сопоставимый уровень эффективности и безопасности со стандартной терапией в рандомизированных клинических исследованиях, но все чаще появляются публикации реальной клинической практики, подтверждающие профиль эффективности/безопасности ПОАК, продемонстрированный в РКИ. Проведенный симпозиум позволил обобщить актуальные данные по этому вопросу и заключить, что применение ПОАК у онкологических пациентов в целом имеет благоприятные исходы.
Служба Медицинской Информации: Medinfo.Russia@Pfizer.com. Доступ к информации о рецептурных препаратах Pfizer в России: www.pfizermedinfo.ru
Copyright 2021 Пфайзер Россия. Все права защищены. Информация предназначена только для специалистов здравоохранения Российской Федерации
OOO «Пфайзер Инновации»
123112, Москва, Пресненская наб., д.10, БЦ «Башня на Набережной» (блок С), 22 этаж
Тел.: +7 495 287 50 00. Факс: +7 495 287 53 00
Современный подход к профилактике венозных тромботических осложнений у онкологических больных, получавших химиотерапию в амбулаторных условиях
Опубликовано в журнале:
« Онкология. Журнал им. П.А. Герцена » 5, 2018
Н.Н. Лебедев, В.Е. Розано, А.Н. Шихметов, Г.М. Васильева, А.В. Бондаренко
МЧУ «Отраслевой клинико-диагностический центр» ПАО «Газпром», Москва, Россия
Статья посвящена медикаментозной терапии венозных тромботических осложнений (ВТО) с учетом патогенеза тромбофилии у онкологических больных, получавших химиотерапию в амбулаторных условиях.
В лечении онкологических больных, получавших химиотерапию, большое значение имеет возможность воздействия на сосудистую эндотелиальную дисфункцию, ассоциированную с системой гемостаза, а также на микроциркуляторное кровеносное русло, так как они определяют развитие и течение ВТО.
Установлено, что препарат «Венарус», основным компонентом которого является диосмин с гесперидином, влияет на функциональное состояние микроциркуляторного русла, активизируя пролиферацию сосудистого эндотелия. В работе проанализированы сравнительные результаты профилактики ВТО у онкологических больных, получавших химиотерапию с использованием венаруса и низкомолекулярных гепаринов. Установлено, что клиническое применение венаруса эффективно у данной категории пациентов на протяжении всего курса лечения с максимальным положительным действием на протяжении первых 4 нед.
Сделан вывод, что потенциальным направлением для уменьшения риска развития ВТО у онкологических больных, получавших химиотерапию в амбулаторных условиях, может быть коррекция сосудистых эндотелиальных нарушений.
Ключевые слова: онкологические больные, сосудистая эндотелиальная дисфункция, нарушения гемостаза, профилактика венозных тромботических осложнений, низкомолекулярные гепарины, венарус.
A current approach to preventing venous thrombotic events in cancer patients receiving outpatient chemotherapy
N.N. Lebedev, V.E. Rozano, A.N. Shikhmetov, G.M. Vasilyeva, A.V. Bondarenko
Industrial Clinical and Diagnostic Center, PАО «Gazprom», Moscow, Russia
The paper deals with drug therapy for venous thrombotic events (VTE) with consideration for the pathogenesis of thrombophilia in cancer patients receiving outpatient chemotherapy.
Of great importance is the fact that chemotherapy received by cancer patients can impact vascular endothelial dysfunction associated with the hemostatic system, as well as on the microcirculatory bloodstream, since they all determine the development and course of the VTE. Venarus, the main component of which is diosmin with hesperidin, has been found to affect the functional state of the microcirculatory bed, by activating the proliferation of the vascular endothelium.
The paper analyzes the comparative results of VTE prevention in cancer patients receiving chemotherapy with Venarus and low-molecular-weight heparins. It has been ascertained that the clinical use of Venarus is effective in this category of patients throughout the treatment cycle, by providing the maximum positive effect within the first 4 weeks.
It is concluded that the potential direction to reduce the risk of VTE in cancer patients receiving outpatient chemotherapy may be the correction of vascular endothelial disorders.
Keywords: cancer patients, vascular endothelial dysfunction, hemostatic disorders, prevention of venous thrombotic events, low-molecular-weight heparins, Venarus.
Венозные тромботические осложнения (ВТО) являются частым, достигающим 20% и более, осложнением у онкологических пациентов [1]; независимым негативным фактором прогноза, повышающим вероятность смерти у этих больных [2]; второй по частоте причиной смерти после инфекционных осложнений [3, 4].
Многочисленные исследователи отмечали, что если наличие опухоли повышает риск ВТО в среднем в 4 раза, то у пациентов, получающих химиотерапию, он выше популяционного уровня в 6 раз, так как цитостатическая терапия повреждает как опухолевые клетки с выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток, так и эндотелий сосудов [5, 6], при этом ежегодное число случаев возникновения ВТО у онкологических пациентов, получающих химиотерапию, оценивается в пределах 10-20% [7, 8].
Показано, что наряду с такими факторами, как триада Вирхова (повреждение сосудистой стенки, венозный стаз, гиперкоагуляция), прокоагуляционная активность опухолевых клеток, индуцирующих образование тромбина, существенную роль в развитии ВТО играет сосудистая эндотелиальная дисфункция, снижающая противотромботические свойства эндотелия, обусловленная нарушением структурной целостности и функциональной стабильности сосудистого эндотелия опухолевыми клетками и цитокинами [5, 9, 10].
Таким образом, в настоящее время проблема ранней диагностики эндотелиальной дисфункции и способов ее терапевтической коррекции остается весьма важной и недостаточно изученной при развитии ВТО у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших химиотерапию в амбулаторных условиях.
Имеются указания на то, что именно гепарины способны оказывать антиангиогенное действие за счет торможения формирования ангиогенного матрикса (фибриновых структур) и предотвращения активации протеаз коагуляционного каскада (в первую очередь тромбина), способствуя снижению продукции сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), протеазоактивируемых рецепторов (PAR), миграции эндотелиальных клеток, что в конечном итоге минимизирует эндотелиальную дисфункцию [11].
Однако если контроль за антитромботическим эффектом гепаринов не представляет особых трудностей вне зависимости от сроков пребывания пациентов в стационаре, то при проведении химиотерапии в амбулаторных условиях не рекомендуется проведение рутинной профилактики ВТО, так как последняя, не влияя на выживаемость больных раком, может сопровождаться развитием тяжелых осложнений [13]. Поэтому на сегодняшний день остается спорным вопрос назначения антикоагулянтов пациентам с онкопатологией в амбулаторных условиях.
В последние годы все чаще обращают внимание на флавоноиды, основным механизмом действия которых является нормализация структуры эндотелия и функции сосудов микроциркуляторного русла [14, 15].
К числу наиболее известных препаратов этой группы относятся комбинированные лекарственные средства, в состав которых входят диосмин и гесперидин, обладающие эндотелийпротективным действием [16, 17].
Отечественный препарат Венарус, выпускаемый компанией «Оболенское», входит в группу лекарственных средств-флеботоников, которые содержат оба этих компонента: диосмин (450 мг) и гесперидин (50 мг).
Материал и методы
Дизайн исследования одобрен этическим комитетом Отраслевого клинико-диагностического центра ПАО «Газпром». Каждый пациент подписывал информированное согласие на участие в исследовании. В исследование включены 55 мужчин и 50 женщин, средний возраст 52,3±13,8 года, наблюдавшиеся в течение 2016-2017 гг. в связи с проведением химиотерапии, которым осуществлялась тромбопрофилактика и которые случайным образом были распределены на две группы в зависимости от характера антикоагулянтной терапии.
Пациенты с указанными онкологическими заболеваниями выбраны намеренно, так как доказано, что риск развития ВТО у них наиболее высокий [19].
Исключением из исследования стали пациенты с недавно перенесенным геморрагическим инсультом; клиническими признаками или угрозой развития кровотечения из опухоли или другого источника (в том числе варикозное расширение вен пищевода); тромбоцитопенией (количество тромбоцитов менее 50Т09/л); тяжелой дисфункцией тромбоцитов; нарушением факторов свертывания; недавно перенесенной «большой» операцией с высоким риском развития кровотечения; недавно перенесенной спинальной анестезией / люмбальной пункцией, посттромбофлебитическими изменениями и/или тромботическими поражениями вен нижних конечностей, рожистым воспалением в анамнезе.
Систему гемостаза оценивали на основании определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), концентрации фибриногена, протромбинового времени (ПВ), антитромбина III, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), D-димера, международного нормализованного отношения (МНО), которые определяли с помощью анализатора коагуляции крови SysmexCA-500 («Sysmex», Япония) или ACL TOP 500 («Instrumentation laboratory», США).
Лабораторный контроль основных показателей теста тромбодинамики осуществляли на анализаторе Регистратор тромбодинамики Т-2 («Hemacore», Россия), что позволяло в течение 60 мин от момента забора крови оценить состояние гемостаза.
Изучали показатели эндотелиальной функции, ассоциированной с системой гемостаза: содержание слущенных (циркулирующие) эндотелиоцитов в периферической крови; содержание метаболитов NO (мет.NO) в крови; определяли эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД).
Таблица 1. Характеристика показателей состояния эндотелия у онкологических больных, получавших химиотерапию
Таблица 2. Характеристика показателей системы гемостаза у онкологических больных, получавших химиотерапию