Как ттг связан с месячными
Женский гормональный профиль: дисфункция яичников, нарушения менструального цикла
Описание
Комплекс тестов, помогающих в выявлении гормональных причин дисфункции репродуктивной системы у женщин (нарушения цикла, бесплодие).
Подготовка
Содержание
В данный профиль входят следующие анализы:
Кортизол (Гидрокортизон)
Стероидный гормон коры надпочечников; наиболее активный из глюкокортикоидных гормонов.
Регулятор углеводного, белкового и жирового обмена. Кортизол вырабатывается пучковой зоной коры надпочечников под контролем АКТГ. В крови 75% кортизола связаны с кортикостероид-связывающим глобулином (транскортином), который синтезируется печенью. Еще 10% слабо связаны с альбумином. Кортизол метаболизируется в печени, период полураспада гормона составляет 80-110 минут, он фильтруется в почечных клубочках и удаляется с мочой.
Этот гормон играет ключевую роль в защитных реакциях организма на стресс. Он обладает катаболическим действием. Повышает концентрацию глюкозы в крови за счёт увеличения её синтеза и снижения утилизации на периферии (антагонист инсулина). Уменьшает образование и увеличивает расщепление жиров, способствуя гиперлипидемии и гиперхолестеринемии. Кортизол обладает небольшой минералокортикоидной активностью, но при избыточном его образовании наблюдается задержка натрия в организме, отёки и гипокалиемия; формируется отрицательный баланс кальция. Кортизол потенцирует сосудосуживающее действие других гормонов, увеличивает диурез. Кортизол оказывает противовоспалительное действие и уменьшает гиперчувствительность организма к различным агентам, супрессивно действуя на клеточный и гуморальный иммунитет. Кортизол стабилизирует мембраны лизосом. Способствует уменьшению количества зозинофилов и лимфоцитов в крови при одновременном увеличении нейтрофилов, эритроцитов и тромбоцитов.
Пределы определения: 27,6 нмоль/л-6599,6 нмоль/л.
Тиреотропный гормон (ТТГ, тиротропин)
Гликопротеидный гормон, стимулирующий образование и секрецию гормонов щитовидной железы.
Вырабатывается базофилами передней доли гипофиза под контролем тиреотропного гипоталамического рилизинг-фактора, а также соматостатина, биогенных аминов и тиреоидных гормонов. Усиливает васкуляризацию щитовидной железы. Увеличивает поступление йода из плазмы крови в клетки щитовидной железы, стимулирует синтез тиреоглобулина и выщепление из него Т3 и Т4, а также прямо стимулирует синтез указанных гормонов. Усиливает липолиз.
Между концентрациями свободного Т4 и ТТГ в крови существует обратная логарифмическая зависимость.
Пределы определения: 0,0025 мЕд/л-100 мЕд/л.
Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)
Гликопротеидный гонадотропный гормон гипофиза. Стимулятор развития семенных канальцев и сперматогенеза у мужчин и фолликулов у женщин.
У женщин ФСГ стимулирует образование фолликулов. Достижение критического уровня ФСГ приводит к овуляции. У мужчин в пубертатном периоде ФСГ запускает сперматогенез, и затем участвует в его поддержании. ФСГ является основным стимулятором роста семявыносящих канальцев. ФСГ увеличивает концентрацию тестостерона в плазме, обеспечивая тем самым процесс созревания сперматозоидов.
Пределы определения: 0,05 мЕд/мл-750 мЕд/мл.
В связи с пульсирующим характером выделения ФСГ и ЛГ, при состояниях, приводящих к понижению уровня этих гормонов, может быть полезным исследование трех последовательных проб крови, через 30 минут каждую. При состояниях, связанных с повышенным уровнем ФСГ (как, например, при нарушениях функций половых желёз во время менопаузы), взятие одной пробы является адекватным.
Лютеинизирующий гормон (ЛГ)
Гликопротеидный гонадотропный гормон. Синтезируется базофильными клетками передней доли гипофиза под влиянием рилизинг-факторов гипоталамуса.
Выделение гормона носит пульсирующий характер и зависит у женщин от фазы овуляционного цикла. В пубертатном периоде уровень ЛГ повышается, приближаясь к значениям, характерным для взрослых. В менструальном цикле у женщин пик концентрации ЛГ приходится на овуляцию, после которой уровень гормона падает и держится всю лютеиновую фазу на более низких, чем в фолликулярной фазе, значениях. Во время беременности концентрация снижается. В период постменопаузы происходит повышение концентрации ЛГ, как и ФСГ (фолликулостимулирующего гормона). У женщин концентрация ЛГ в крови максимальна в промежуток от 12 до 24 часов перед овуляцией и удерживается в течение всего дня, достигая концентрации в 10 раз большей по сравнению с неовуляционным периодом.
Пределы определения: 0,09 мЕд/мл-1000 мЕд/мл.
Пролактин
Полипептидный гормон, стимулирующий пролиферацию молочной железы и секрецию молока.
Пролактин вырабатывается в передней доле гипофиза, небольшое количество синтезируется периферическими тканями. При беременности вырабатывается также в эндометрии. Во время беременности пролактин поддерживает существование жёлтого тела и выработку прогестерона, стимулирует рост и развитие молочных желёз и образование молока. Это один из гормонов, способствующих формированию полового поведения. Пролактин регулирует водно-солевой обмен, задерживая выделение воды и натрия почками, стимулирует всасывание кальция. В целом пролактин активирует анаболические процессы в организме. Среди других эффектов можно отметить стимуляцию роста волос. Пролактин оказывает также модулирующее воздействие на иммунную систему.
Тест на присутствие макропролактина проводится в качестве дополнительного исследования к определению пролактина при выявлении повышенного уровня пролактина (по соответствующим рекомендациям — для всех пациентов с результатом пролактина > 700 мЕд/л). Пролактин может присутствовать в крови в разных молекулярных формах.
Макропролактин — это пролактин, связанный в иммунные комплексы с антителами, присутствующий в крови в варьирующих количествах. Он выводится из крови медленней, чем мономерный пролактин и может накапливаться в высокой концентрации. Эта форма пролактина обладает меньшей биоактивностью, пациенты с высоким содержанием макропролактина могут не иметь классических симптомов, характерных для повышения концентрации пролактина.
Результаты данного исследования следует учитывать при трактовке повышенных значений показателя пролактина, расхождении результатов исследования с общей клинической картиной, отсутствии воспроизводимости при проведении исследований в разных лабораториях. Обращаем внимание на то, что выполнение исследования на макропролактин не увеличивает стоимость определения пролактина. Выявление возможного значимого присутствия макропролактина в пробах гиперпролактинемических пациентов необходимо для исключения диагностических ошибок, необходимости назначения ненужных биохимических и рентгенологических исследований, а также предотвращения неадекватной лекарственной терапии или хирургического вмешательства.
Пределы определения: 12,6 мЕд/л-172200 мЕд/л.
Эстрадиол
Наиболее активный эстрогенный (женский) половой стероидный гормон.
У женщин вырабатывается в яичниках, в плаценте и в сетчатой зоне коры надпочечников под влиянием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и пролактина. В небольших количествах эстрадиол образуется в ходе периферического преобразования тестостерона. У мужчин эстрадиол образуется в семенниках, в коре надпочечников, но большая часть — в периферических тканях за счёт преобразования тестостерона.
Пределы определения: 37.0 пмоль/л-40370 пмоль/л.
Дегидроэпиандростерон-сульфат (ДЭА-S04)
Андрогенный гормон надпочечников.
Вырабатывается в коре надпочечников. Уровень этого гормона является адекватным показателем андроген-синтетической активности надпочечников. Гормон обладает лишь слабым андрогенным действием, однако, в процессе его метаболизма в периферических тканях образуются тестостерон и дигидротестостерон. Не обнаруживает заметных суточных колебаний и имеет низкую скорость клиренса.
Во время беременности вырабатывается корой надпочечников матери и плода и служит предшественником для синтеза эстрогенов плаценты. Его уровень повышается к периоду полового созревания, а затем плавно снижается по мере выхода человека из репродуктивного возраста. Во время беременности уровень этого гормона также снижается.
Определение ДЭА-SO4 заменяет определение 17-КС в моче при оценке выработки надпочечниками андрогенов. В яичниках синтеза ДЭА-сульфата не происходит (поэтому тест применяется для определения источника гиперандрогенемии в организме женщины).
Пределы определения: 0,08-81,42 мкмоль/л..
Тестостерон
Стероидный андрогенный гормон, обуславливающий развитие вторичных половых признаков, половое созревание и нормальную половую функцию.
У мужчин основная часть синтезируется в яичке; меньшее количество — клетками сетчатого слоя коры надпочечников и при трансформации из предшественников в периферических тканях. У женщин тестостерон образуется в процессе периферической трансформации, а также при синтезе в клетках внутренней оболочки фолликула яичников и сетчатого слоя коры надпочечников.
Тестостерон оказывает анаболические эффекты на мышечную ткань, способствует созреванию костной ткани, стимулирует образование кожного сала железами кожи, участвует в регуляции синтеза липопротеидов печенью, модулирует синтез b-эндорфинов («гормонов радости»), инсулина. У мужчин обеспечивает формирование половой системы по мужскому типу, развитие мужских вторичных половых признаков в пубертатном периоде, активирует половое влечение, сперматогенез и потенцию, отвечает за психофизиологические особенности полового поведения. У женщин участвует в механизме регрессии фолликула в яичниках и в регуляции уровня гонадотропных гормонов гипофиза.
Пределы определения: 0,15 нмоль/л-120 нмоль/л.
Глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ)
Белок плазмы крови, участвующий в связывании и транспорте половых гормонов.
Тестостерон циркулирует преимущественно в виде связанного с ГСПГ, в меньшей степени с альбумином и кортизол-связывающим глобулином. Поскольку вариации содержания белков-переносчиков могут влиять на концентрацию тестостерона в циркуляции, содержание ГСПГ обычно определяют в дополнение к измерению общего тестостерона. Уровень синтеза ГСПГ в печени зависит от половых гормонов: эстрогены увеличивают, а андрогены снижают его продукцию. Поэтому содержание ГСПГ у женщин почти вдвое выше, чем у мужчин. При снижении продукции эстрадиола общее содержание гормона и концентрация свободного гормона в крови снижаются параллельно.
При снижении продукции андрогенов увеличение продукции ГСПГ обуславливает сохранение на постоянном уровне общего тестостерона, хотя концентрация свободного гормона снижается. Поэтому уровень общего тестостерона плазмы может быть парадоксально нормальным при ранних стадиях тестикулярных заболеваний. Сниженные уровни ГСПГ часто находят при гирсутизме, acne vulgaris и синдроме поликистозных яичников. При гирсутизме описывают снижение ГСПГ примерно у 30% обследованных женщин.
Уровень ГСПГ на поздних стадиях беременности или после введения эстрогенов может быть существенно увеличен. Введение андрогенов часто сочетается со сниженным уровнем ГСПГ. Индекс свободного тестостерона (Free androgen index, FAI), рассчитывающийся как отношение общего тестостерона к ГСПГ в %, коррелирует с содержанием биологически доступного свободного тестостерона и применяется в качестве полезного индикатора патологического статуса андрогенов.
После 60 лет содержание ГСПГ растёт примерно на 1,2% в год, таким образом, с возрастом уровень биологически доступного тестостерона снижается в большей степени, чем уровень общего тестостерона.
17-ОН прогестерон (17-ОП)
17-ОН прогестерон — промежуточный продукт синтеза кортизола в надпочечниках.
17-ОН-прогестерон (17-гидроксипрогестерон) — стероид, продуцирующийся в надпочечниках, половых железах и плаценте, продукт метаболических превращений прогестерона и 17-гидроксипрегненолона. В надпочечниках 17-ОН-прогестерон (при участии 21-гидроксилазы и 11-b-гидроксилазы) далее превращается в кортизол. Как в надпочечниках, так и в яичниках 17-ОН-прогестерон может также превращаться (при действии 17-20-лиазы) в андростендион — предшественник тестостерона и эстрадиола.
Для 17-ОН-прогестерона характерны АКТГ-зависимые суточные колебания (аналогично кортизолу, максимальные значения выявляются утром, минимальные ночью). У женщин образование 17-ОН-прогестерона в яичниках колеблется в течение менструального цикла. За день до пика лютеинизирующего гормона (ЛГ) наблюдается значительный подъем 17-ОН-прогестерона, затем следует пик, который совпадает с пиком ЛГ в середине цикла, после этого наступает кратковременное понижение, сменяющееся подъёмом, коррелирующим с уровнем эстрадиола и прогестерона. Содержание 17-ОН-прогестерона увеличивается во время беременности. Уровни 17-ОН-прогестерона зависят от возраста: высокие значения наблюдаются в течение фетального периода и сразу после рождения (у недоношенных новорожденных концентрации 17-ОН-прогестерона относительно выше). В течение первой недели жизни уровни 17-ОН-прогестерона падают и остаются постоянно низкими в детстве, прогрессивно повышаются в период половой зрелости, достигая концентрации взрослых.
Врождённая гиперплазия надпочечников — генетически обусловленное, аутосомно-рецессивное заболевание, которое развивается в большинстве случаев вследствие дефицита 21-гидроксилазы, а также вследствие дефицита других ферментов, участвующих в синтезе стероидов. Дефицит ферментов может быть разной степени выраженности. При врождённой гиперплазии надпочечников в младенческом периоде развивается вирилизации вследствие повышения продукции андрогенов надпочечниками, нарушение синтеза альдостерона при этом может частично компенсироваться активацией регуляторных механизмов. В более тяжёлых случаях дефицит 21-гидроксилазы вызывает глубокое нарушение синтеза стероидов, уровень альдостерона снижен, потеря солей потенциально опасна для жизни. Частичный дефицит ферментов, наблюдающийся у взрослых, может также иметь наследственный характер, но он первоначально незначительный, не проявляющийся клинически («скрытый»). Дефект синтеза ферментов может прогрессировать с возрастом или под воздействием патологических факторов и вызывать функциональные и морфологические изменения в надпочечниках, сходные с врождённым синдромом. Это вызывает нарушения в половом развитии в препубертатном периоде, а также может быть причиной гирсутизма, нарушений цикла и бесплодия у женщин в постпубертате.
Пределы определения: 0,1 нмоль/л-606 нмоль/л.
Фазы менструации и влияние на них гормонов
После первой менструации в женском организме устанавливается цикл, который в среднем длится около 28 дней.
После первой менструации в женском организме устанавливается цикл, который в среднем длится около 28 дней.
Цикл овуляций и менструаций — часть жизни любой женщины репродуктивного возраста. В норме он может длиться от 21 до 35 дней и все процессы, происходящие в этот период в организме женщины, условно делятся на несколько фаз.
ПМС — комплекс симптомов, которые связаны с изменением гормонального фона женщины. К примеру, к ним относят: набухание молочных желез, боли внизу живота, изменения настроения и усиление аппетита.
Гормоны и менструация
Главными гормонами при менструации можно назвать фолликулостимулирующий и лютеинизирующий.И тот, и другой обеспечивают выработку прогестерона и эстрогена. Эти активные вещества играют крайне важную роль в организме женщины, поэтому при нарушениях менструального цикла или подозрениях на патологии репродуктивной системы стоит сдать анализ на гормоны. Он позволяет выявить миому матки, поликистоз яичников и даже бесплодие.
При любых трудностях с зачатием, как правило, врач-гинеколог направляет пациентку на исследование гормонов. Для диагностики необходимо знать их «здоровую» концентрацию на разных отрезках цикла — на основании этих данных и результатов анализов врач может поставить диагноз и назначить определенную терапию.
Гормоны в менструальную фазу.
Анализы сдаются на день от начала менструального кровотечения
Гормоны в лютеиновую фазу.
Анализы сдаются на день менструального цикла
Также надо сделать УЗИ органов малого таза на день менструального цикла.
Фолликулометрия раза в течении 1 менструального цикла.
При бесплодии: УЗИ проводится еще и в лютеиновую фазу на день менструального цикла.
В клинике Женского и Мужского здоровья Вы можете пройти консультацию гинеколога, УЗИ-диагностику и сдать все необходимые анализы в лаборатории.
Овариальный резерв и аутоиммунные заболевания щитовидной железы
Полный текст:
Аннотация
В обзоре представлена информация о клинических исследованиях, в которых оценивалась связь носительства антитиреоидных антител (АТА) и состояния овариального резерва, а также эффективности вспомогательных репродуктивных технологий. Неоднозначность, а порой и противоположность выводов разных авторов позволяет рекомендовать взвешенно относиться к целесообразности скринингового обследования на АТА у женщин с нарушением репродуктивной функции, а также к предлагаемым в некоторых руководствах лечебным мероприятиям, основанным на результатах такого обследования.
Ключевые слова
Для цитирования:
Григорян О.Р., Красновская Н.С., Михеев Р.К., Яровая И.С., Андреева Е.Н., Дедов И.И. Овариальный резерв и аутоиммунные заболевания щитовидной железы. Ожирение и метаболизм. 2019;16(2):16-21. https://doi.org/10.14341/omet10037
For citation:
Grigoryan O.R., Krasnovskaya N.S., Mikheev R.K., Yarovaya I.S., Andreeva E.N., Dedov I.I. Ovarian reserve and autoimmune thyroid diseases. Obesity and metabolism. 2019;16(2):16-21. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/omet10037
Среди эндокринных расстройств у женщин репродуктивного возраста лидирует патология щитовидной железы. Субклинический гипотиреоз может приводить к нерегулярности менструального цикла, синдрому «хронической» ановуляции, ассоциации гипотиреоза с бесплодием, что свидетельствует о влиянии тиреоидного статуса на рост и созревание фолликулов [1]. Данное наблюдение привело к рекомендациям в назначении препаратов тироксина желающим забеременеть женщинам при уровне тиреотропного гормона (ТТГ) от 2,5 мкМЕ/мл и выше [2]. Однако результаты клинических исследований, касающихся данного вопроса, противоречивы. Так, исследование Reh и соавт. показало отсутствие различий в частоте наступления беременности и родов в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при выборе порогового значения ТТГ 2,5 или 4,5 мкМЕ/мл [3], в другом исследовании уровень ТТГ менее 2,5 мкМЕ/мл и уровень антимюллерова гормона (АМГ) более 1,4 нг/мл оказались независимыми предикторами достижения успешной беременности с родами при необъяснимом бесплодии [4]. Выявлена взаимосвязь между наличием аутоиммунной патологии щитовидной железы и снижением фертильности даже при нормальном уровне ТТГ [5, 6, 7], однако результаты также противоречивы.
Целью настоящего обзора, выполненного в рамках гранта РНФ № 17-75-30035, является систематизация современной информации о влиянии аутоиммунной патологии щитовидной железы на репродуктивную функцию женщин. Для понимания методологических подходов к изучению указанной проблемы необходимо коротко остановиться на основных понятиях репродуктивной медицины.
Под овариальным резервом понимают функциональный резерв яичника, который определяет способность последнего к развитию здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой и адекватному ответу на овариальную стимуляцию. Овариальный резерв отражает количество находящихся в яичниках фолликулов (примордиальный пул и растущие фолликулы) и зависит от физиологических и патофизиологических факторов. Подавляющее большинство показателей овариального резерва характеризует гормонзависимую стадию роста фолликулов. К ним относятся определение базальных уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), ингибина В, эстрадиола, лютеинизирующего гормона (ЛГ), а также ультразвуковое определение числа антральных фолликулов и объема яичников [8]. Однако в последние годы в результате целого ряда исследований установлено, что наиболее чувствительным маркером овариального резерва является сывороточный уровень АМГ, продуцируемого клетками гранулезы фолликулов от преантральных стадий созревания до стадии больших антральных фолликулов [8, 9]. Овариальный резерв наряду с возрастом пациентки, видом протокола контролируемой гиперстимуляции яичников и дозой гонадотропина является одним из важнейших факторов, оказывающих влияние на успех вспомогательных репродуктивных технологий.
Одно из первых исследований, посвященных оценке связи наличия аутоиммунных антител и фертильности, провели Wilson C. и соавт. в 1975 г. [10]. Авторы показали отсутствие зависимости между наличием антитиреиодных антител (АТА) и репродуктивной функцией. Однако спустя 20 лет, в исследовании Roussev R.G. и соавт. [11] частота выявления АТА у больных с бесплодием оказалась равна 8% против 0% в группе контроля.
В 1997 г. Geva E. и соавт. [12] провели исследование, в которое включили 40 больных с идиопатическим (необъяснимым) бесплодием, 40 пациенток с бесплодием вследствие обструкции маточных труб и 40 здоровых, ранее не рожавших женщин. Оценивали уровни АТА к микросомальной фракции тироцитов и к тиреоглобулину (АТ-ТГ). Частота выявления АТА составила 20% в группе идиопатического бесплодия, 17,5% – в группе с патологией маточных труб и только 5% в группе здоровых добровольцев (p<0,05 при сравнении по данному параметру между здоровыми женщинами и обеими группами больных бесплодием).
В дальнейшем такая корреляция была подтверждена: в одном ретроспективном исследовании частота выявления ATA у больных, вошедших в программы ВРТ, составила 19% против 15% в группе контроля [13], в другом исследовании частота выявления аутоантител (включая антитела к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) и АТ-ТГ) также оказалась выше в группе больных с бесплодием. В то же время в исследовании 2001 г. Reimand K. и соавт. [14] показали отсутствие различий в частоте выявления АТА в группе женщин с бесплодием и в группе контроля.
В нескольких исследованиях показана ассоциация между выявлением АТА и специфическими причинами бесплодия. Так, Poppee K. и соавт. [15] провели проспективное исследование с участием 438 женщин (средний возраст 32±5 лет) с бесплодием различной этиологии и 100 здоровых женщин, сопоставимых по возрасту. Целью исследования явилось сравнение распространенности аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и латентных нарушений ее функции. В 45% случаев основной причиной бесплодия являлась патология у партнерши, из них 11% – эндометриоз, 30% – заболевания маточных труб и 59% – овариальная дисфункция. Мужской фактор имел место в 38% случаев, идиопатическое бесплодие – в 17%. В целом средний уровень ТТГ оказался достоверно выше в группе женщин с бесплодием по сравнению со здоровыми женщинами (1,3 против 1,2 мМЕ/л). Выходящий за нормальные пределы уровень ТТГ встречался в группах одинаково часто. АТ-ТПО чаще определялись у женщин из бесплодных пар, чем у здоровых (14% и 8% соответственно), однако различия не достигали статистической значимости. В то же время в парах с женским фактором бесплодия носительство АТА выявлялось гораздо чаще, чем в группе контроля: 18% против 8%, при этом наибольший процент позитивных по АТ-ТПО женщин наблюдался у больных эндометриозом с бесплодием. В группе пар с бесплодием повышение уровня АТА сопровождалось значимо большей частотой выявления гипо- и гиперфункции щитовидной железы по сравнению с женщинами из той же группы, но с нормальным уровнем АТ-ТПО. Таким образом, в данном исследовании среди женщин с бесплодием значимо чаще встречалась аутоиммунная патология щитовидной железы, причем более всего указанная закономерность была характерна для больных эндометриозом. Аналогичные результаты получили Abalovich M. и соавт. [16] (частота выявления АТА в группе больных бесплодием с эндометриозом 25% против 14% в группе здоровых женщин). Есть также сообщения о большей частоте выявления АТА у больных бесплодием с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) [7, 17] и преждевременной недостаточностью яичников [16].
В таблице 1 представлено сравнение частоты позитивности по АТА у больных бесплодием и у здоровых женщин.
Таблица 1. Сравнение частоты позитивности по АТА у больных бесплодием и у здоровых женщин.
Ссылка
Частота выявления АТА при бесплодии
Частота выявления АТА у здоровых женщин
Уровень значимости различий (p)
20% (идиопатическое есплодие)
17,5% (трубное бесплодие)
18% (при женском факторе бесплодия)
Abalovich et al. [16]
25% (бесплодие + эндометриоз)
Grassi G. и соавт. [18] изучили уровень ТТГ, свободного тироксина, а также уровни антител к микросомам и антител к тиреоглобулину у 149 женщин с бесплодием. В случае отклонения каких-либо из изученных лабораторных параметров от нормы дополнительно проводили ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы и определяли неспецифические аутоиммунные антитела. Несмотря на то что авторы обнаружили более высокую частоту выявления АТА у больных с бесплодием, само по себе наличие такого лабораторного феномена не влияло на вероятность наступления беременности.
Muller A.F. и соавт. [19] в исследовании с участием 173 женщин, которым проводилось ЭКО, определяли уровни АТ-ТПО и ТТГ. В рамках дополнительного исследования случай-контроль также измеряли уровни антикардиолипиновых антител. Целью исследования явилась оценка частоты выкидышей в зависимости от указанных выше параметров. У 54 из 173 женщин наступила беременность (31%), при этом частота достижения беременности у больных, позитивных по АТА, оказалась выше – 48% (12 из 25) против 28% (42 из 148). В группе позитивных по АТ-ТПО больных частота выкидышей составила 33% (4 из 12), в группе сравнения – 19% (8 из 42), однако различия не достигали статистической значимости. Наличие антикардиолипиновых антител в данном исследовании также не было связано с частотой выкидышей. Авторы пришли к выводу, что наличие АТА до беременности, во-первых, не уменьшает вероятность наступления беременности и, во-вторых, не связано с повышением риска выкидышей в программах ЭКО.
Kilic S. и соавт. [20] в исследовании с участием 69 женщин с идиопатическим бесплодием изучили исходы ЭКО, толщину эндометрия и эмбриологические параметры в зависимости от статуса по АТА. В исследование вошли женщины, сопоставимые по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), базальному гормональному профилю и протоколу индукции овуляции. В зависимости от результатов тестирования на АТА были выделены три группы: негативные (n=31), позитивные (n=23), позитивные в медикаментозном эутиреозе (n=15). Различий между группами в количестве полученных и оплодотворенных яйцеклеток, толщине эндометрия, характеристиках эмбрионов выявлено не было. Однако частота достижения клинической беременности оказалась статистически значимо ниже в группе больных с наличием АТ-ТПО (p=0,024). В таблице 2 приведено сравнение частоты успешной беременности у больных бесплодием в зависимости от статуса по АТА.
Таблица 2. Частота наступления беременности в программах ЭКО у больных бесплодием в зависимости от статуса по АТА
Ссылка
Позитивные по АТА
Негативные по АТА
Уровень значимости различий (p)
13,3% (у больных с медикаментозно компенсированным гипотиреозом)
30,4% (у больных с эутиреозом)
0,24 (при сравнении групп негативных по АТА и позитивных по АТА)
Несмотря на более чем 40-летнюю историю изучения связи аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и фертильности, интерес к этой проблеме не уменьшается до сих пор. В последние годы проведено несколько хорошо спланированных исследований, призванных с учетом доступных на данном этапе развития медицинской науки методов исследования, включая изучение высокочувствительных биомаркеров, установить влияние статуса по АТА на овариальный резерв.
Целью исследования В.А. Гурьевойи соавт. [21] явилось установление овариального резерва у женщин групп риска и значимости факторов, его определяющих. В исследование были включены 174 женщины репродуктивного возраста с нарушенной фертильной функцией, которые составили основную группу, в группу сравнения вошли 30 женщин с ненарушенной репродукцией. На этапе отбора женщины были рандомизированы по возрасту, социальному статусу, роду занятий, месту проживания, соматической и гинекологической патологии. Оценку состояния овариального резерва у женщин сравниваемых групп проводили путем определения уровня половых гормонов в сыворотке крови (ФСГ, ЛГ, эстрадиола и АМГ), а также оценивали ультразвуковые параметры овариального резерва (объем яичников и количество антральных фолликулов). Для определения вероятного аутоиммунного повреждения яичников исследовались АТА. У 8,8% женщин с нарушенной репродукцией было выявлено повышение АТА, средние показатели которого составили 380±111,4 МЕ/мл. У 5,5% женщин со сниженным овариальным резервом был установлен диагноз аутоиммунный тиреоидит, эутиреоидный, и в 30,8% случаев – гипотиреоз.
Pirgon O. и соавт. (2016) [22] изучили овариальную функцию и овариальный резерв у девушек с впервые выявленным хроническим аутоиммунным тиреоидитом (тиреоидитом Хашимото) в состоянии эутиреоза. В исследование случай-контроль вошли 30 девушек (средний возраст 15,1±1,4 г) с высоким титром АТА и диффузной неоднородностью щитовидной железы по данным УЗИ и 30 здоровых сопоставимых по возрасту девушек. Оценивали такие параметры, как уровень антиовариальных антител (АОА), отношение уровней ЛГ к уровню ФСГ (ЛГ/ФСГ), уровни эстрадиола, АМГ, ингибина-В, общего тестостерона, количество антральных фолликулов, объем яичников и длину матки. Различий между группами по таким параметрам, как отношение ЛГ/ФСГ, уровень эстрадиола и ингибина В не было. В то же время уровни АОА, АМГ и тестостерона были достоверно выше в группе больных аутоиммунным тиреоидитом (p=0,02, p=0,07 и p=0,03 соответственно). У девушек с аутоиммунным тиреоидитом уровень АОА положительно коррелировал с отношением ЛГ/ФСГ (p=0,03), уровнями АМГ (p=0,01) и ингибина В (p<0,001). Авторы пришли к выводу, что по результатам всех проведенных тестов у девушек с хроническим аутоиммунным тиреоидитом сохраняется нормальный овариальный резерв. При этом повышение титра АОА, ассоциированное с повышением АТА, требует настороженности в отношении возможности развития преждевременной недостаточности яичников у этих девушек, что планируется оценить в отдаленной перспективе.
Tuten A. и соавт. [23] также изучили влияние статуса по АТА на овариальный резерв. В исследование включили 22 женщины репродуктивного возраста с аутоиммунным тиреоидитом Хашимото в стадии гипотиреоза, получавших терапию тироксином, группу контроля составили 49 здоровых женщин, сопоставимых по возрасту. Авторы показали, что овариальный резерв у больных аутоиммунным тиреоидитом не только не был снижен, но и превышал таковой у здоровых добровольцев (достоверно более высокий уровень АМГ), при этом количество антральных фолликулов у женщин двух групп было сопоставимо. Тем не менее авторы указывают, что АТА ассоциированы с развитием СПКЯ, с наличием которого в латентной стадии и может быть связано повышение уровня АМГ.
Magri F. и соавт. [24] провели крупное исследование с целью изучить зависимость между статусом по АТА и овариальным резервом. В исследование вошли 288 женщин моложе 40 лет с пониженной фертильностью в состоянии эутиреоза. Позитивными по АТА была 55 из них. До проведения контролируемой гиперстимуляции яичников измеряли сывороточные уровни АМГ, ФСГ, ЛГ, эстрадиола, ТТГ. Рассчитывали также отношение между сывороточной концентрацией эстрадиола (E2) в день извлечения яйцеклеток и общей введенной дозой рекомбинантного ФСГ (E2/рФСГ). Сывороточный уровень АМГ достоверно коррелировал со значением отношения E2/рФСГ, общей введенной дозой рФСГ и количеством зрелых (M II) яйцеклеток независимо от статуса по АТА. При низких значениях АМГ наличие АТА не оказывало дополнительного влияния на исходы контролируемой гиперстимуляции яичников, однако при высоких значениях АМГ наличие АТА оказывало существенное воздействие на отношение E2/рФСГ, общую дозу рФСГ и количество зрелых яйцеклеток. Авторы пришли к заключению, что при низком уровне АМГ отмечается плохой ответ на контролируемую гиперстимуляцию яичников независимо от наличия АТА, в то время как при высоком уровне АМГ, свидетельствующем о хорошем овариальном резерве, АТА ухудшают исходы контролируемой гиперстимуляции яичников.
Крупное поперечное ретроспективное исследование N.P. Polyzos и соавт. [25] также посвящено изучению вопроса, приводят ли аутоиммунные заболевания щитовидной железы к снижению овариального резерва. Информация из карт 4894 женщин была взята из архива центра репродуктивной медицины университетской больницы Брюсселя. Оценивали влияние уровней АМГ, свободного тироксина, ТТГ и АТ-ТПО на исход. Судя по уровню АМГ, у 3929 пациенток отмечался нормальный овариальный резерв, сниженный – у 487 и высокий – у 478. Уровни ТТГ и свободного тироксина не различались между группами с разным овариальным резервом. Частота выявления АТ-ТПО среди женщин с низким, нормальным и высоким уровнями АМГ также не различалась (12,1%, 10,3% и 9,8% соответственно, p=0,423). Субклинический или скрытый гипотиреоз также выявлялся с одинаковой частотой в разных группах. При этом у больных с генетическими причинами сниженного овариального резерва частота латентного или субклинического гипотиреоза была достоверно выше, чем в группе с необъяснимым снижением (25% против 3,2%, p=0,002, и 18,8% против 1,6%, p=0,004). При этом гипотиреоз встречался одинаково часто при снижении овариального резерва разной этиологии.
Weghofer A. и соавт. [28] решили выяснить, что же на самом деле влияет на овариальный резерв: сниженная функция щитовидной железы или ее аутоиммунная патология. В исследование включили 225 больных бесплодием женщин, средний возраст 38,4±5 лет. За нормальный уровень ТТГ приняли интервал от 0,4 до 4,5 мкМЕ/мл и оценили уровень АМГ в зависимости от уровня ТТГ менее 3 или от 3 и более мкМЕ/мл. Также определяли уровень АТА: АТ-ТПО, АТ-ТГ и антитела к тиреоидным рецепторам. Средний уровень АМГ составил 1,3±2,0 нг/мл, средний уровень ТТГ 1,8±0,9 мкЕД/мл. АТА были выявлены у 11,1% больных. У женщин с уровнем ТТГ менее 3 мкМЕ/мл уровень АМГ оказался достоверно выше, чем у больных с ТТГ ≥ 3 мкМЕ/мл (p=0,03). Это различие сохранялось после поправки на статус по АТА и возраст. По мнению авторов, их наблюдение подтверждает тот факт, что овариальный резерв зависит именно от функции щитовидной железы, а не от носительства АТА. В связи с этим они полагают, что с целью увеличения овариального резерва может быть целесообразно назначение тироксина больным с уровнем ТТГ ≥ 3 мкМЕ/мл.
Таким образом, литературные данные независимо от давности проведенных исследований и диагностических возможностей как для выявления аутоиммунной патологии щитовидной железы, так и для определения овариального резерва, противоречивы. В то же время очевидно, что даже выявление корреляции между носительством АТА и снижением параметров, характеризующих овариальный резерв, не доказывает причинно-следственных связей. Авторы, утверждающие существование такой связи, предлагают различные гипотезы патогенеза недостаточности яичников и патологии беременности при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы. Одно из объяснений – субклинический гипотиреоз или неспособность щитовидной железы адекватно ответить на запрос, возникающий при гиперстимуляции яичников или во время беременности [29, 30].
Интересная гипотеза на основании результатов собственного исследования высказана Monteleone P. и соавт. [31]. В проспективное наблюдательное исследование включили 31 пациентку с первичным бесплодием в связи с мужским или трубным фактором с базальным уровнем ФСГ на третий день менее 10 МЕ/л и хорошим ответом на контролируемую гиперстимуляцию яичников (более 3 фолликулов не менее 18 мм в конце цикла стимуляции). Определяли уровни АТА (АТ-ТГ, АТ-ТПО), по результатам больных разделили на две группы: позитивных по АТА (n=14) и негативных по АТА (n=17, группа контроля). В качестве критериев исключения выступали другие аутоиммунные заболевания, СПКЯ и эндометриоз. При выполнении процедур ВРТ в день извлечения яйцеклетки путем тонкоигольной аспирации отбирали образцы фолликулярной жидкости для анализа на уровень АТА. Оказалось, что у больных, позитивных по АТА, они определяются и в фолликулярной жидкости, причем уровень их составляет приблизительно половину от уровня в плазме крови. При этом наличие АТА ассоциировалось со снижением частоты успешного оплодотворения, получения эмбрионов класса А и наступления беременности, а также с увеличением частоты раннего невынашивания. По мнению авторов, АТА могут вызывать антителозависимую цитотоксичность в растущем фолликуле, повреждать созревающую яйцеклетку, снижая ее потенцию к дальнейшему развитию и последующей имплантации эмбриона.
Есть и другие доказательства того, что АТА могут перекрестно реагировать с клетками яичника, в том числе с яйцеклетками. Так, Kelkar R.L. и соавт. [32] показали, что у 5 из 8 женщин с преждевременной недостаточностью яичников и наличием антител к прозрачной оболочке яйцеклетки (zona pellucida) выявлялись АТА, при этом антитела к прозрачной оболочке перекрестно реагировали с антигенами прозрачной оболочки яйцеклеток других видов (овцы, обезьяны, свиньи, мыши), а из других тканей у мышей имели сродство только к щитовидной железе. Следовательно, можно предположить и аффинность АТА к яйцеклеткам.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, данные о влиянии носительства АТА на репродуктивную функцию женщин противоречивы, а целесообразность включения их в скрининговое обследование у женщин, получающих лечение в рамках программ ВРТ, дискутабельна. На данный момент нет единого подхода к интерпретации результатов такого тестирования и доказательных рекомендаций относительно изменений лечебной тактики в зависимости от статуса пациенток по АТА. Для ответа на эти вопросы необходимо проведение крупных, хорошо спланированных рандомизированных контролируемых клинических исследований, которые позволят выявить возможные патогенетические связи между снижением овариального резерва и наличием аутоиммунной патологии щитовидной железы, а также сформулировать рекомендации по персонифицированному лечению больных для улучшения репродуктивного здоровья.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Работа выполнена в рамках гранта Российского научного фонда «Аутоиммунные эндокринопатии с полиорганными поражениями: геномные, постгеномные и метаболомные маркеры. Генетическое прогнозирование рисков, мониторинг, ранние предикторы, персонализированная коррекция и реабилитация» (Грант РНФ № 17-75-30035).
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.