что такое вазопрессин простыми словами
Водно-электролитный обмен в организме здорового человека: принципы регуляции
Регуляция водно-солевого обмена, как и большинство физиологических регуляций, включает афферентное, центральное и эфферентное звенья. Афферентное звено представлено массой рецепторных аппаратов сосудистого русла, тканей и органов, воспринимающих сдвиги осмотического давления, объема жидкостей и их ионного состава. В результате, в центральной нервной системе создается интегрированная картина состояния водно-солевого баланса в организме. Так, при увеличении концентрации электролитов и уменьшении объема циркулирующей жидкости (гиповолемии) появляется чувство жажды, а при увеличении объема циркулирующей жидкости (гиперволемии) оно уменьшается. Следствием центрального анализа является изменение питьевого и пищевого поведения, перестройка работы желудочно-кишечного тракта и системы выделения (прежде всего функции почек), реализуемая через эфферентные звенья регуляции. Последние представлены нервными и, в большей мере, гормональными влияниями. Увеличение объема циркулирующей жидкости за счет повышенного содержания воды в крови (гидремия) может быть компенсаторным, возникающим, например, после массивной кровопотери. Гидремия с аутогемодиллюцией представляет собой один из механизмов восстановления соответствия объема циркулирующей жидкости емкости сосудистого русла. Патологическая гидремия является следствием нарушения водно-солевого обмена, например при почечной недостаточности и др. У здорового человека может развиться кратковременная физиологическая гидремия после приема больших количеств жидкости.
Гуморальная регуляция водно-электролитного баланса в организме осуществляется следующими гормонами:
— антидиуретический гормон (АДГ, вазопрессин), воздействует на собирательные трубочки и дистальные канальцы почек, увеличивая реабсорбцию воды;
— натриуретический гормон (предсердный натриуретический фактор, ПНФ, атриопептин), расширяет приносящие артериолы в почках, что увеличивает почечный кровоток, скорость фильтрации и экскрецию Na+; ингибирует выделение ренина, альдостерона и АДГ;
— ренин-ангиотензин-альдостероновая система стимулирует реабсорбцию Na+ в почках, что вызывает задержку NaCl в организме и повышает осмотическое давление плазмы, что определяет задержку выведения жидкости.
— паратиреоидный гормон увеличивает абсорбцию калия почками и кишечником и выведение фосфатов и увеличение реабсорбции кальция.
Содержание натрия и организме регулируется в основном почками под контролем ЦНС через специфические натриорецепторы. реагирующие на изменение содержания натрия в жидкостях тела, а также волюморецепторы и осморецепторы, реагирующие на изменение объема циркулирующей жидкости и осмотического давления внеклеточной жидкости соответственно. Содержание натрия в организме контролируется ренин-ангиотензинной системой, альдостероном, натрийуретическими факторами. При уменьшении содержания воды в организме и повышении осмотического давления крови усиливается секреция вазопрессина (антидиуретического гормона), который вызывает увеличение обратною всасывания воды в почечных канальцах. Увеличение задержки натрия почками вызывает альдостерон, а усиление выведения натрия — натрийуретические гормоны, или натрийуретические факторы (атриопептиды, простагландины, уабаинподобное вещество).
Состояние водно-солевого обмена в значительной степени определяет содержание ионов Cl- во внеклеточной жидкости. Из организма ионы хлора выводятся в основном с мочой, желудочным соком, потом. Количество экскретируемого хлорида натрия зависит от режима питания, активной реабсорбции натрия, состояния канальцевого аппарата почек, кислотно-щелочного состояния. Обмен хлора в организме пассивно связан с обменом натрия и регулируется теми же нейрогуморальными факторами. Обмен хлоридов тесно связан с обменом воды: уменьшение отеков, рассасывание транссудата, многократная рвота, повышенное потоотделение и др. сопровождаются увеличением выведения ионов хлора из организма.
Главные регуляторы обмена кальция и фосфора в организме: витамин D, паратгормон и кальцитонин. Витамин D (в результате преобразований в печени образуется витамин D3, в почках — кальцитриол) увеличивает всасывание кальция в пищеварительном тракте и транспорт кальция и фосфора к костям. Паратгормон выделяется при снижении уровня кальция в сыворотке крови, высокий же уровень кальция тормозит образование паратгормона. Паратгормон способствует повышению содержания кальция и снижению концентрации фосфора в сыворотке крови. Кальций резорбируется из костей, также увеличивается его всасывание в пищеварительном тракте, а фосфор удаляется из организма с мочой. Паратгормон также необходим для образования активной формы витамина D в почках. Увеличение уровня кальция в сыворотке крови способствует выработке кальцитонина. В противоположность паратгормону он вызывает накопление кальция в костях и снижает его уровень в сыворотке крови, уменьшая образование активной формы витамина D в почках. Увеличивает выделение фосфора с мочой и снижает его уровень в сыворотке крови.
Статья добавлена 31 мая 2016 г.
Десмопрессин : инструкция по применению
Состав
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон XL, магния стеарат, лудипресс (лактозы моногидрат, кросповидон, повидон).
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон XL, магния стеарат, лудипресс (лактозы моногидрат, кросповидон, повидон).
Описание
Белая круглая плоская таблетка с фаской и риской с одной стороны.
Фармакотерапевтическая группа
Гормоны задней доли гипофиза. Вазопрессин и его аналоги. Код ATX: Н01ВА02.
Десмопрессин – структурный аналог естественного гормона аргинин-вазопрессина, с выраженным антидиуретическим действием. Десмопрессин получен в результате изменений в строении молекулы вазопрессина – дезаминирования L-цистеина и замещения 8-L-аргинина на 8-D-аргинин.
Десмопрессин увеличивает проницаемость эпителия дистальных отделов извитых канальцев нефрона для воды и повышает ее реабсорбцию. Структурные изменения в сочетании со значительно усиленной антидиуретической способностью приводят к менее выраженному действию десмопрессина на гладкую мускулатуру сосудов и внутренних органов по сравнению с вазопрессином, что обусловливает отсутствие нежелательных спастических побочных эффектов. В отличие от вазопрессина действует более длительно и не вызывает повышения артериального давления.
Применение десмопрессина при несахарном диабете центрального генеза приводит к уменьшению объема выделяемой мочи и одновременному повышению осмолярности мочи и снижению осмолярности плазмы крови. Это приводит к снижению частоты мочеиспускания и уменьшению ночной полиурии.
Максимальный антидиуретический эффект при приеме внутрь наступает через 4 – 7 часов. Антидиуретическое действие при приеме внутрь в дозе 0,1 – 0,2 мг – до 8 часов, в дозе 0,4 мг – до 12 часов.
При приеме внутрь максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается в течение 0,9 часа. Одновременный прием пищи может снижать степень всасывания из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на 40 %.
Объем распределения (Vd) составляет 0,2–- 0,3 л/кг. Абсорбция при приеме внутрь – 5 %. Десмопрессин не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Выводится почками. Период полувыведения (Т1/2) при приеме внутрь 1,5 – 2,5 часа.
Показания к применению
Несахарный диабет центрального генеза.
Полиурия, полидипсия после гипофизэктомии и операций в области гипофиза.
Кратковременное лечение ночного энуреза у пациентов в возрасте старше 5 лет при нормальной концентрационной способности почек при неэффективности других мер (только у пациентов с нормальным артериальным давлением при условии исключения органической патологии).
Противопоказания
Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.
Повышенная чувствительность к десмопрессину или другим компонентам препарата.
Привычная или психогенная полидипсия.
Сердечная недостаточность и другие состояния, требующие назначения мочегонных препаратов.
Гипонатриемия, в том числе в анамнезе (концентрация ионов натрия в плазме крови ниже 135 ммоль/л).
Почечная недостаточность средней и тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин).
Детский возраст до 4 лет (для лечения несахарного диабета) и 5 лет (для лечения первичного ночного энуреза).
Синдром неадекватной продукции антидиуретического гормона.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Тяжелые формы болезни Виллебранда (тип IIb) у пациентов, получающих 5% активированный фактор VIII, наличие антител к фактору VIII.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
При применении десмопрессина у беременных с несахарным диабетом не отмечалось побочного влияния препарата на течение беременности, на состояние здоровья беременной, плода и новорожденного. Однако следует соотносить предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода.
Как показали исследования, количество десмопрессина, попадающего в организм новорожденного с грудным молоком женщины, принимающей высокие дозы десмопрессина, значительно меньше того, которое способно повлиять на диурез.
Способ применения и дозы
Центральный несахарный диабет, полиурия, полидипсия после гипофизэктомии и операций в области гипофиза.
Перед началом лечения врач должен подобрать индивидуальную оптимальную дозу путем определения количества мочи и осмолярности мочи. Порядок терапии определяется двумя параметрами: адекватная продолжительность сна и сбалансированный водный баланс. Взрослые, дети старше 4 лет. Первоначально препарат назначают в дозе 0,1 мг перорально 3 раза в день. Далее доза рассчитывается индивидуально для каждого пациента, исходя из реакции на лечение. Средняя суточная доза составляет от 0,2-1,2 мг. Для большинства пациентов оптимальной дозой является 0,1-0,2 мг 3 раза в день ежедневно.
При гипофизарной недостаточности после операции в области гипофиза и гипофизэктомии.
Дозу подбирают путем измерения осмолярности мочи.
Если есть признаки задержки воды в организме и/или гипонатриемии, необходимо прекратить лечение и/или скорректировать дозу.
Эффективная терапевтическая доза рассчитывается индивидуально для каждого пациента и корректируется в соответствии с реакцией на лечение.
Взрослые, дети старше 5 лет.
Препарат первоначально назначают в дозе 0,2 мг. При необходимости дозу постепенно увеличивают до 0,4 мг.
Если есть признаки задержки воды в организме и/или гипонатриемии, необходимо прекратить лечение и/или скорректировать дозу.
Предусмотренный период лечения – до 3 месяцев. При необходимости дальнейшее лечение можно продолжать после перерыва как минимум на 1 неделю.
Побочное действие
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении десмопрессина, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до
Передозировка
Передозировка приводит к увеличению длительности действия десмопрессина и повышению риска задержки жидкости в организме (симптомами которых являются головная боль, тошнота, рвота, периферические отеки, судороги) и гипонатриемии, при которой уровень концентрации ионов натрия в плазме крови опускается ниже 135 ммоль/л.
Передозировка может наблюдаться у детей в связи с недостаточно тщательным подбором доз.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При одновременном применении с окситоцином возможно увеличение антидиуретического эффекта десмопрессина, а также ослабление кровотока в матке. Глибенкламид и препараты лития могут уменьшить антидиуретический эффект десмопрессина.
Клофибрат, индометацин и другие нестероидные противовоспалительные препараты, а также аминазин, карбамазепин, антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и все лекарственные препараты, воздействующие на водно- электролитный баланс, могут усилить антидиуретический эффект десмопрессина и, таким образом, увеличить риск задержки воды в организме и/или гипонатриемии. При одновременном применении вышеуказанных препаратов необходимо контролировать артериальное давление, уровень натрия в плазме крови и диурез.
Сопутствующая терапия лоперамидом может привести к увеличению концентрации десмопрессина в плазме до 3 раз, что, в свою очередь, может привести к повышенному риску удерживания воды в организме и/или гипонатриемии.
Маловероятно, что десмопрессин может взаимодействовать с веществами, влияющими на печеночный метаболизм, так как во время лабораторных исследований на микросомах человека десмопрессин не показал никакого значительного влияния на метаболизм в печени. В естественных условиях исследования возможных взаимодействий не проводились.
Стандартизированная диета с 27% жира значительно уменьшает всасывание десмопрессина при пероральном применении. Что касается фармакодинамических свойств (влияние на мочевыведение или осмотическое давление), никакого существенного влияния десмопрессина не наблюдалось, поэтому препарат можно принимать во время еды. Тем не менее, применение десмопрессина в уменьшенной дозе во время еды может снизить интенсивность и длительность антидиуретического эффекта.
Меры предосторожности
При приеме таблеток десмопрессина при ночном энурезе необходимо ограничить потребление жидкости за 1 час до и в течение 8 часов после применения препарата. Лечение без сопутствующего снижения потребления жидкости может привести к задержке воды в организме и/или гипонатриемии с такими симптомами, как головная боль, тошнота, рвота, увеличение массы тела, и, в тяжелых случаях, к отеку мозга, судорогам и коме. Безопасность долгосрочного применения препарата при ночном энурезе не доказана.
Неоднократно сообщалось о случаях возникновения отека мозга и судорогах даже у здоровых детей и молодых людей, которые принимали десмопрессин для лечения ночного энуреза. Данный риск, по-видимому, особенно высок в первую неделю лечения.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) и пациенты с низким уровнем натрия в крови, могут подвергаться повышенному риску гипонатриемии.
Продолжительность действия препарата возрастает при увеличении дозы и, следовательно, появляется риск гипонатриемии. Дозу следует титровать по нарастающей. Пациентам с муковисцидозом, ишемической болезнью сердца, гипертонией, тромбозами, хроническим заболеванием почек, преэклампсией, повышенным внутричерепным давлением или с нарушениями водно-электролитного баланса следует назначать десмопрессин с особой осторожностью.
У пациентов с артериальной гипертензией и хронической болезнью почек могут усиливаться побочные эффекты препарата. При назначении десмопрессина молодым и пожилым пациентам, а также при наличии факторов риска, которые могут привести к увеличению внутричерепного давления, необходимо обращать внимание на недопустимость задержки воды в организме.
Лечение десмопрессином без сопутствующего ограничения потребления жидкости может привести к задержке воды и гипонатриемии.
Пациентам и, в случае назначения препарата детям, их родителям необходимо обратить внимание на тот факт, что следует избегать чрезмерного потребления жидкости в случае рвоты, диареи, системных инфекций и лихорадки, применение десмопрессина не должно прерываться до нормализации баланса жидкости.
Чтобы уменьшить риск гипонатриемии или водной интоксикации, особенно важно уменьшение абсорбции жидкости в случаях:
применения препаратов, вызывающих обратный захват серотонина (трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, хлорпромазин, хлорпропамид, карбамазепин);
сопутствующей терапии нестероидными противовоспалительными препаратами. Важно контролировать массу тела пациентов во время лечения.
У пациентов в возрасте старше 65 лет необходимо определять уровень натрия в сыворотке крови до начала терапии и спустя 3 дня после начала терапии или после увеличения дозы. При появлении головной боли и/или тошноты, лечение должно быть прекращено.
Органические причины полиурии, увеличения интенсивности мочеиспускания или никтурии, такие как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, инфекции мочевыводящих путей, камни в мочевом пузыре или опухоли мочевого пузыря, расстройства сфинктера мочевого пузыря, полидипсия или недостаточно компенсированный сахарный диабет должны быть исключены или скорректированы соответствующим образом. Перед началом лечения десмопрессином также необходимо скорректировать недостаточность надпочечников или щитовидной железы.
Пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или энтеропатии глюкозы и галактозы не следует принимать таблетки десмопрессина.
Возможное влияние лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами
В настоящее время данные о возможном влиянии препарата на способность водить автомобиль и управлять механизмами отсутствуют. Тем не менее, применение препарата может привести к развитию таких побочных эффектов как головная боль, судороги, повышенная утомляемость, которые могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.
Таблетки, 0,1 мг, 0,2 мг.
По 30 таблеток во флаконах полимерных, укупоренных пластмассовыми крышками (с осушителем и с контролем первого вскрытия). По 1 флакону вместе с листком-вкладышем в картонной пачке.
Ноктурия как интегративная комплексная проблема: патогенетическая роль возрастного дефицита вазопрессина и возможности современной фармакотерапии его аналогом десмопрессином
В обзорной статье на основе результатов современных доказательных исследований рассматриваются эпидемиологические, патогенетические и фармакотерапевтические аспекты симптома ночного мочеиспускания (ноктурии). В настоящее время сформировалась общепринятая концепция ноктурии как раннего лишенного гендерной окраски атрибута биологического старения с мультифакторным патогенезом. Частота ноктурии как у мужчин, так и у женщин неуклонно прогрессирует с возрастом. Ноктурия часто протекает и прогрессирует на фоне возраст-ассоциированных заболеваний, с которыми достоверно патогенетически взаимосвязана. Так, появление ноктурии усугубляет клиническое течение возрастной психосоматической патологии, и, наоборот, возраст-ассоциированные заболевания и их терапия способны индуцировать ноктурию и способствовать ее прогрессированию, замыкая, таким образом, порочный круг патогенеза всех коморбидных возраст-ассоциированных заболеваний. Резко снижаются качество жизни и выживаемость пожилых людей на фоне одновременного увеличения риска летальных исходов от любых причин. Следовательно, раннее выявление и эффективная коррекция ноктурии становятся одной из наиболее актуальных междисциплинарных проблем антивозрастной клинической медицины. Подходы к эффективной патогенетической коррекции ноктурии должны быть основаны на ее важнейших патофизиологических механизмах. Среди них решающее значение имеет 24-часовая и/или ночная полиурия, связанная в том числе с возрастным дефицитом антидиуретического гормона (вазопрессина). В статье представлены доказательства клинической эффективности синтетического аналога вазопрессина (десмопрессина) и целесообразности его использования в рамках комплексной патогенетической фармакотерапии ноктурии и у мужчин, и у женщин.
В обзорной статье на основе результатов современных доказательных исследований рассматриваются эпидемиологические, патогенетические и фармакотерапевтические аспекты симптома ночного мочеиспускания (ноктурии). В настоящее время сформировалась общепринятая концепция ноктурии как раннего лишенного гендерной окраски атрибута биологического старения с мультифакторным патогенезом. Частота ноктурии как у мужчин, так и у женщин неуклонно прогрессирует с возрастом. Ноктурия часто протекает и прогрессирует на фоне возраст-ассоциированных заболеваний, с которыми достоверно патогенетически взаимосвязана. Так, появление ноктурии усугубляет клиническое течение возрастной психосоматической патологии, и, наоборот, возраст-ассоциированные заболевания и их терапия способны индуцировать ноктурию и способствовать ее прогрессированию, замыкая, таким образом, порочный круг патогенеза всех коморбидных возраст-ассоциированных заболеваний. Резко снижаются качество жизни и выживаемость пожилых людей на фоне одновременного увеличения риска летальных исходов от любых причин. Следовательно, раннее выявление и эффективная коррекция ноктурии становятся одной из наиболее актуальных междисциплинарных проблем антивозрастной клинической медицины. Подходы к эффективной патогенетической коррекции ноктурии должны быть основаны на ее важнейших патофизиологических механизмах. Среди них решающее значение имеет 24-часовая и/или ночная полиурия, связанная в том числе с возрастным дефицитом антидиуретического гормона (вазопрессина). В статье представлены доказательства клинической эффективности синтетического аналога вазопрессина (десмопрессина) и целесообразности его использования в рамках комплексной патогенетической фармакотерапии ноктурии и у мужчин, и у женщин.
Длительное время патофизиология и нейрофизиология, а тем более эндокринология ночного мочеиспускания (ноктурии) в отечественной науке практически не изучались. Повышенный интерес к симптому ночных мочеиспусканий возник в конце 1990-х гг., когда исследования (в том числе ставшие классическими уродинамические исследования и суточный уродинамический мониторинг) показали клиническую неоднородность данной категории пациентов с точки зрения гендерной этиологии и патогенеза ночного мочеиспускания. Это привело к необходимости пересмотра и стандартизации терминов. В 2002 г. Комитет Международного общества по проблеме недержания мочи (International Continence Society) предложил единый термин «ноктурия» для обозначения симптома ночного мочеиспускания (необходимость вставать ночью один и более раз с целью опорожнения мочевого пузыря) [1, 2]. В норме человек независимо от пола и возраста не должен прерывать ночной сон из-за потребности вставать мочиться, поэтому появление и прогрессирование ноктурии всегда свидетельствуют о нездоровье человека [3]. Даже однократная ноктурия рассматривается сегодня как патологическое состояние, требующее комплексной диагностики и максимально ранней коррекции с целью улучшения качества жизни человека [2]. К настоящему времени уже накоплено достаточно доказательств того, что ноктурия является одним из ранних маркеров биологического старения, так как практически одинаково часто наблюдается как у мужчин, так и у женщин и достоверно прогрессирует с возрастом [4].
Современная эпидемиология ноктурии
Ноктурия – один из наиболее частых и тягостных симптомов нижних мочевых путей (СНМП) как у мужчин, так и женщин. Ноктурия может дебютировать в раннем возрасте (более 1/3 людей до 40 лет уже страдают ноктурией, а 13–17% пациентов в этой возрастной группе встают мочиться ночью более двух раз) [5]. При этом частота ноктурии увеличивается с возрастом (рисунок) [3, 5–7].
Частота однократной ноктурии у молодых мужчин 20–40 лет в среднем в популяции составляет 11–35,2%, двукратной ноктурии – 2–16,6%. Аналогичные показатели для женщин достигают 20,4–43,9 и 4,4–18% соответственно [8]. Среди лиц старше 70 лет однократную ноктурию отмечают 35–93% мужчин и 74,1–77,1% женщин, двукратную – 29–59,3 и 28,3–61,5% соответственно. Более 60% пожилых людей встает мочиться ночью два и более раз [8, 9]. Частота ноктурии (два и более ночных мочеиспусканий) в общей популяции людей старше 60 лет составляет 213 новых случаев на 1000 человек в год за два года наблюдения. При этом показатель для мужчин составляет 75 новых случаев на 1000 мужчин в год за пять лет наблюдения и 126 новых случаев на 1000 мужчин в год за десять лет наблюдения. У женщин частота двукратной ноктурии увеличивается на 2,7% в течение пяти лет после рождения ребенка и на 5,9% в течение последующих 12 лет наблюдения [9]. По данным S. Jackson (1999), ноктурия встречается у 10% пациентов обоего пола в возрасте до 40 лет и более чем у 80% пациентов старше 80 лет [10].
Таким образом, современные эпидемиологические исследования позволяют охарактеризовать ноктурию как актуальную медико-социальную и междисциплинарную проблему медицины и здравоохранения без гендерных специфических черт (универсальный патологический клинический феномен). При этом ноктурия неуклонно прогрессирует с возрастом у представителей обоих полов и активно молодеет. В то же время качество оказания эффективной медицинской помощи населению, страдающему ноктурией, в подавляющем большинстве случаев неудовлетворительно [11].
Взаимосвязь ноктурии с другими возраст-ассоциированными патологическими состояниями и заболеваниями
Из всех СНМП ноктурия не только является самым распространенным и ранним симптомом, но и оказывает самое негативное влияние на качество жизни стареющего человека [12–14].
Ноктурия достоверно ассоциируется с большинством возрастных заболеваний и патологических состояний: метаболическим синдромом, ожирением, инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2-го типа, нарушением функции кишечника, болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера, инсомнией, сердечной недостаточностью, саркопенией, остеопенией/остеопорозом, падениями и переломами, тревожно-депрессивными расстройствами, дефицитом половых гормонов, хроническими заболеваниями почек, социальной изоляцией и т.д. [15–24]. Эти связи носят чаще всего двусторонний характер: с одной стороны, ноктурия оказывает существенное неблагоприятное влияние на клиническое течение указанных заболеваний, а с другой, возраст-ассоциированные заболевания создают патогенетические условия для развития ноктурии. При этом некоторые из них впервые появляются при старении, а другие начинают катастрофически быстро прогрессировать на фоне ноктурии [25].
Нарушения ночного сна, связанные с ноктурией, существенно и достоверно повышают риск летального исхода у пожилых людей в 1,93 раза [26]. Многофакторный логистический регрессионный анализ показал, что ноктурия – независимый фактор риска плохого качества ночного сна, а плохой ночной сон – независимый фактор риска ухудшения физического и психического компонента качества жизни пациентов [27].
По данным L. Wen и соавт. (2013), ноктурия у лиц старше 40 лет достоверно ассоциируется с риском сердечно-сосудистых заболеваний у обоих полов, а также сахарного диабета 2-го типа у мужчин и артериальной гипертензии у женщин, независимо от уровня их образования, профессии, гражданского статуса и индекса массы тела [28, 29]. Мужчины в возрасте 60 лет с умеренной ноктурией более склонны к развитию ишемической болезни сердца, чем мужчины без ноктурии, и имеют больше шансов умереть, чем мужчины аналогичного возраста, но без ноктурии [30].
Умеренная ноктурия выявляется у 59,6% больных с сахарным диабетом 2-го типа, а тяжелая ноктурия имеет место у 25,3% из них [31, 32], при этом тяжелая ноктурия сопровождается повышением смертности независимо от возраста пациента и длительности диабета 2-го типа [32].
Существует достоверная связь между ноктурией и депрессией, но механизмы такой ассоциации пока изучены недостаточно. С одной стороны, депрессия при ноктурии развивается с частотой, по разным оценкам, от 17 до 100% [33, 34]. С другой стороны, наличие депрессии шестикратно увеличивает частоту ноктурии у мужчин и трехкратно у женщин [35, 36].
Еще один важный фактор риска ноктурии – ожирение, при этом ожирение повышает вероятность развития ноктурии и наоборот [37]. Среди мужчин с ноктурией только 33,4% имеют нормальный вес, а 35,8% – избыточный вес и 48,2% – ожирение. Увеличение индекса массы тела на 1 единицу повышает риск развития ноктурии на 17,7% для мужчин и на 18,5% для женщин, что соответствует увеличению в общей популяции распространенности ноктурии на 8,5% у мужчин и на 13,9% у женщин [38].
Патогенез ноктурии, безусловно, мультифакторный [39]. Патофизиология ноктурии в настоящее время связывается с четырьмя ключевыми механизмами:
В норме у здорового взрослого человека в течение суток образуется не более 40 мл/кг мочи. Термин «24-часовая полиурия» означает, что общий объем продуцируемой за 24 часа мочи превышает 40 мл/кг. Это рассматривается как нарушение суточного диуреза [5].
Ночная полиурия устанавливается на основании превышения ночного диуреза над дневным на 20–33%. Эта доля называется индексом ночной полиурии. В норме доля ночного диуреза от общего суточного количества образующейся мочи варьирует от 14% у молодых людей до 34% у людей старше 65 лет [41].
Есть и другие методы оценки адекватности ночного диуреза. Например, объем ночного диуреза у здорового человека не превышает 0,9 мл/мин, или 90 мл/ч, что зависит не только от объема мочи, но и от продолжительности сна (норма – не менее восьми часов) [42].
Ночная полиурия – одна из наиболее частых причин ноктурии у взрослых людей, особенно в пожилом возрасте [43]. Чем старше человек, тем больше он выделяет мочи в ночное время: после 50 лет общий объем продуцируемой мочи ночью удваивается – это неизбежный атрибут старения и ключевой фактор патогенеза ноктурии [44].
Снижение с возрастом резервуарной функции мочевого пузыря и у мужчин, и у женщин – третий ключевой фактор патогенеза ноктурии. Необходимо понимать разницу в условиях, в которых мочевой пузырь накапливает мочу днем (вертикальное положение тела) и в течение ночи (горизонтальное положение тела) [44]. Способность мочевого пузыря к накоплению и удержанию мочи в горизонтальном положении на 55,9% выше, чем в вертикальном положении. Именно первая порция утренней мочи после ночного сна является маркером резервуарной функции во время непрерывного ночного сна в норме. Мужчины без ноктурии старше 50 лет выделяют гораздо больше мочи утром (в среднем 354 мл), чем днем (в среднем 227 мл). Если, несмотря на физиологические особенности, пациент вынужден вставать мочиться ночью, это свидетельствует о нарушении резервуарной функции мочевого пузыря. Даже при нормальном ночном/суточном диурезе локальные нарушения резервуарной функции мочевого пузыря способны самостоятельно приводить к ноктурии [44].
Кроме того, уродинамические исследования показали, что у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы ночью явно нарастают обструктивные нарушения уродинамики нижних мочевых путей. Е.Л. Вишневский и соавт. (2007) предложили обозначить это патологическое состояние термином «обструктивная ноктурия» [44]. Такой механизм ноктурии, по мнению авторов, специфичен для мужчин и отражает физиологические колебания объема предстательной железы в течение суток: ночью объем железы на 10–30% больше, чем в дневное время. Это связано с развитием или усугублением ночью явлений простатической венозной конгестии [44].
Таким образом, ноктурия – мультифакторный патологический симптом. В патогенезе этого состояния одну из ключевых ролей играет 24-часовая (суточная) и/или изолированная ночная полиурия, за которыми может стоять возрастной дефицит антидиуретического гормона (АДГ) – важнейшего гормонального фактора регуляции диуретической функции почек [45, 46].
Клиническая эндокринология вазопрессина
Вазопрессин (известный также как аргинин-вазопрессин, антидиуретический гормон, аргипрессин) представляет собой пептид, состоящий из девяти аминокислот, с очень коротким периодом полураспада (16–24 минут) [47]. АДГ синтезируется в нейронах супраоптического и в большей степени паравентрикулярного ядер гипоталамуса (вместе с окситоцином) в виде предшественника – препроАДГ. ПрепроАДГ сначала там же трансформируется в проАДГ, затем в составе нейросекреторных гранул по аксонам нейронов гипоталамуса поступает в задний гипофиз (нейрогипофиз), где накапливается. Во время транспортировки происходит так называемый процессинг: проАДГ расщепляется на зрелый АДГ (нонапептид с молекулярной массой 1100 Да) и белок нейрофизин. Выброс АДГ и нейрофизина в кровь осуществляется путем экзоцитоза и опосредуется кальций-зависимыми механизмами. По месту синтеза АДГ относится к гипоталамическим нейропептидам, но на основании того, что АДГ поступает и накапливается в нейрогипофизе, он традиционно (условно) рассматривается как гормон задней доли гипофиза (нейрогипофиза) [48].
Различают два типа рецепторов к вазопрессину, посредством которых он оказывает действие, – V1 (А- и В-подтипы) и V2. Вазопрессиновые рецепторы – это классические мембранные рецепторы, они связаны с гетеротримерными Gq-белками и стимулируют фосфолипазно-кальциевый механизм передачи гормонального сигнала. Они представлены во многих клетках периферических органов и тканей. V1A-рецепторы локализованы в гладких мышцах сосудов и в печени, а также в центральной нервной системе. V1B-рецепторы экспрессируются в передней доле гипофиза (аденогипофизе) и головном мозге, где вазопрессин выступает в роли нейромедиатора. V2-рецепторы связаны с Gs-белками и стимулируют аденилатциклазный механизм передачи гормонального сигнала, локализованы преимущественно в почках (табл. 2) [49, 50].
В физиологических условиях главным и наиболее чувствительным фактором регуляции секреции АДГ и жажды является осмолярность плазмы крови (гипоосмолярность тормозит, гиперосмолярность стимулирует секрецию АДГ). При этом увеличение осмолярности всего на 1% уже приводит к заметным изменениям секреции АДГ. Самые сильные стимуляторы секреции АДГ – натрий и его соли и недостаток воды. Глюкоза стимулирует секрецию АДГ только при дефиците или отсутствии эффектов инсулина.
Второй фактор регуляции секреции АДГ – объем циркулирующей крови, влияние которого опосредовано барорецепторами легочной артерии. Однако барорецепторная система регуляции секреции АДГ менее чувствительна, чем осморецепторная. Так, для стимуляции секреции АДГ необходимо снижение объема циркулирующей крови в сосудах малого круга кровообращения на 5–10%, в то время как такую же стимуляцию секреции АДГ может вызвать сдвиг осмолярности плазмы всего на 1%. Обе системы активно взаимодействуют, регулируя чувствительность друг друга посредством ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма. Кроме того, чрезвычайно сильно и быстро стимулирует секрецию АДГ тошнота. Нередко даже краткосрочные приступы тошноты без рвоты (ацидоз, кетоацидоз, гипоксия, медикаменты) повышают уровень АДГ в 100–1000 раз [48, 49].
АДГ оказывает два важнейших физиологических эффекта. Первый – антидиуретический (удержание воды в организме посредством увеличения ее реабсорбции в дистальных канальцах и собирательных трубочках нефронов почек, опосредованное рецепторами к АДГ типа V2). Второй – вазопрессорный (увеличение периферического сосудистого сопротивления на фоне увеличения объема циркулирующей крови вследствие задержки жидкости в организме). В физиологических условиях вазопрессорный эффект АДГ не превалирует, поскольку увеличение секреции АДГ повышает артериальное давление не более чем на 5–10 мм рт. ст. [48–50].
Феномен 24-часовой и/или суточной полиурии – один из краеугольных камней современного мультифакторного патогенеза ноктурии. Поэтому фармакотерапевтическая коррекция возрастного дефицита вазопрессина ввиду возрастного уменьшения его синтеза и секреции в гипоталамусе может рассматриваться как патогенетическая мишень для более эффективного управления данным возраст-ассоциированным патологическим состоянием с использованием синтетического аналога вазопрессина (десмопрессина). Это важно, поскольку в настоящее время накоплены достаточно неоднозначные, а порой противоречивые данные относительно возможностей и клинической эффективности различных поведенческих и медикаментозных методов коррекции ноктурии, критический обзор которых представлен ниже.
Критический обзор современных методов коррекции ноктурии
Образ жизни и поведенческая терапия. Изменение образа жизни часто указывается в литературе как терапевтическая опция первой линии. Рекомендуется осуществлять мочеиспускание непосредственно перед сном, уменьшить или резко ограничить потребление жидкости в вечернее и ночное время (прежде всего напитков с кофеином и алкоголем), сдвигать время приема лекарств (например, принимать диуретики в середине дня), нормализовать сон, использовать защитное нижнее белье, регулярно делать упражнения для мышц тазового дна и т.д. [51–53]. Однако доказательный уровень такого рода рекомендаций остается низким или неопределенным.
Применение альфа-1-адреноблокаторов. В клинической практике альфа-1-адреноблокаторы назначают для коррекции ноктурии чаще всего, хотя механизм их влияния на симптом ночного мочеиспускания до сих пор не совсем понятен. Подавляющее большинство исследований эффективности альфа-1-адреноблокаторов были проведены в контексте управления СНМП, обусловленными доброкачественной гиперплазией предстательной железы, которая сегодня уже не рассматривается как главная причина ноктурии. В дизайне большинства этих исследований целенаправленная диагностика и коррекция ноктурии не проводилась. Влияние препаратов на ноктурию изучалось на основе традиционных тестов (субъективная шкала IPSS, остаточная моча) без учета суточного диуреза пациентов, что в контексте методологической оценки недостаточно. По этой причине уровень доказательности эффективности альфа-1-адреноблокаторов в лечении ноктурии в исследованиях оказался очень низким [54, 55]. Только несколько клинических рандомизированных исследований были сосредоточены на ноктурии как критерии эффективности лечения [56–58]. Несмотря на статистическую значимость результатов вторичных конечных точек (ноктурии) по шкале IPSS, исследования не смогли продемонстрировать превосходство альфа-1-адреноблокаторов в отношении купирования ноктурии.
Применение М-холинолитиков. Подавляющее большинство исследований по М-холинолитикам проводилось с точки зрения управления гиперактивным мочевым пузырем (ГАМП). Можно выделить только одно рандомизированное исследование, посвященное сравнению толтеродина и плацебо, где ноктурия была первичной конечной точкой. Хотя толтеродин по сравнению с плацебо существенно улучшал симптомы ГАМП, разница между этими двумя группами по влиянию на частоту ноктурии была статистически незначимой (уменьшение на 19 и 23% в группе плацебо и толтеродина соответственно) [59]. Все другие исследования эффективности М-холинолитиков, которые были направлены на исследование ноктурии, представляли собой по сути совокупный анализ предыдущих клинических рандомизированных исследований. Некоторые из них сообщали о статистически значимом снижении ночных мочеиспусканий на фоне приема М-холинолитиков, однако эффект был незначительным, а клиническая значимость сомнительной [53, 60–62]. Таким образом, имеются не вызывающие доверия лимитированные свидетельства того, что М-холинолитики могут быть эффективными при коррекции ноктурии.
Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. В одном плацебоконтролируемом рандомизированном исследовании изучалась эффективность применения при ноктурии целекоксиба в течение одного месяца. Первичная конечная точка исследования – выраженность ноктурии, которая оценивалась с помощью опроса и субъективного впечатления пациента («отлично», «улучшение» или «без изменений»). Результаты в группе целекоксиба оказались более благоприятными [63]. В другом перекрестном плацебоконтролируемом исследовании изучалась эффективность двухнедельной терапии диклофенаком у 28 мужчин и женщин с ночной полиурией (два и более ночных мочеиспусканий, индекс ночной полиурии > 33%) [64]. Диклофенак сократил число и степень ночной полиурии. Эффект оказался статистически достоверным, но слабым (снижение частоты ноктурии на 0,3 мочеиспускания за ночь в группе диклофенака и на 0,1 мочеиспускание за ночь в группе плацебо), что ставит под сомнение клиническую значимость этих данных [64]. Таким образом, в отсутствие других отчетов уровень доказательств в поддержку использования нестероидных противовоспалительных препаратов в клинической практике для управления ноктурией остается низким.
Применение синтетических аналогов мелатонина. Первое рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование эффективности мелатонина при ноктурии было выполнено в 2004 г. [65]. В исследовании приняли участие 20 мужчин с инфравезикальной обструкцией, развившейся на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Они сообщали о выраженной ноктурии (три и более раз за ночь). Пациенты были рандомизированы на прием 2 мг/сут мелатонина или плацебо в течение четырех недель. Частота мочеиспусканий оценивалась исходно, через четыре и восемь недель терапии. Первичная конечная точка – количество эпизодов ноктурии в среднем. После лечения количество эпизодов ноктурии за ночь уменьшилось с 3,1 (в начале исследования) до 2,8 в группе мелатонина и 3,0 в группе плацебо (р = 0,07). Никакого влияния мелатонина на продукцию мочи выявлено не было. Таким образом, исследование не подтвердило эффективность использования мелатонина для лечения ноктурии [65].
Однако за последние десять лет было проведено еще несколько исследований по данной теме. В одном из них сравнивалась эффективность мелатонина и гидрохлорида рилмазафона (гипнотика) у пожилых пациентов с ноктурией. Было показано, что и терапия мелатонином (2 мг/сут), и терапия рилмазафоном (2 мг/сут) в течение четырех недель привели к значительному снижению количества ночных мочеиспусканий и улучшению качества жизни. При этом в группе, получавшей мелатонин, значительно увеличился уровень сывороточного мелатонина [66].
По результатам экспериментальных исследований, мелатонин значительно и дозозависимо увеличивал емкость мочевого пузыря у лабораторных животных за счет блокады мышечной контрактильности [67, 68]. При этом мелатонин не изменял плазменный уровень АДГ и предсердного натрийуретического пептида, а также не оказывал существенного влияния на давление сокращения детрузора. Предполагается, что положительное действие мелатонина на детрузор мочевого пузыря обусловлено влиянием гормона на мозговые рецепторы к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), в результате чего уменьшается ночная продукция мочи и расслабляется детрузор [67]. Более высокий уровень 6-сульфатоксимелатонина в моче достоверно связан с более низкой частотой ноктурии [69].
Применение аналога вазопрессина (десмопрессина) для коррекции ноктурии
Десмопрессин – наиболее изученный сегодня препарат из всех предложенных для эффективного управления ноктурией [70–87]. Десмопрессин – синтетический аналог человеческого гормона вазопрессина, который способствует концентрированию мочи в ночное время за счет воздействия на специфические V2-рецепторы в дистальных канальцах почек. Десмопрессин можно применять интраназально в виде спрея или перорально в виде традиционных таблеток или недавно выпущенных орально диспергируемых таблеток.
В научной литературе доступны результаты более 20 клинических рандомизированных исследований по оценке эффективности и безопасности десмопрессина в качестве специфического лечения ноктурии по сравнению с плацебо [70–87]. По результатам имеющихся релевантных исследований, десмопрессин достоверно превосходит плацебо по уменьшению частоты эпизодов ноктурии [70–87]. При этом он оказывает преимущественное влияние на ночную полиурию, так как достоверное уменьшение ночного диуреза отмечено во всех имеющихся на сегодняшний день исследованиях. На фоне приема десмопрессина отмечалась положительная динамика качества жизни. Все эти данные находятся в соответствии с предыдущими результатами метаанализов опубликованных исследований и в целом поддерживают объективность и достаточно высокий уровень доказательности в отношении целесообразности использования десмопрессина для лечения ночной полиурии у взрослых [88, 89]. Вот почему еще несколько лет назад десмопрессин был одобрен Европейской ассоциацией урологов для лечения ночной полиурии в индивидуально подобранных в ходе титрации минимально эффективных дозах. В настоящее время десмопрессин внесен в соответствующие Рекомендации по ведению пациентов с СНМП, включая инфравезикальную обструкцию, для лечения ночной полиурии у мужчин и женщин [90].
В настоящее время на российском рынке появился препарат десмопрессина Натива®, выпускаемый одноименной компанией. Компания «Натива» осуществляет деятельность в рамках федеральной целевой программы «Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года», является активным участником правительственной программы импортозамещения в рамках государственных закупок лекарственных средств. Компания обладает собственной научно-технической базой, где организован полный технологический цикл: от тонкого химического синтеза фармацевтических субстанций до создания готовых лекарственных форм, что соответствует требованиям EU GMP.
Десмопрессин (Натива®) – структурный аналог естественного гормона аргинин-вазопрессина с выраженным антидиуретическим действием. Он увеличивает проницаемость эпителия дистальных отделов извитых канальцев нефрона для воды и повышает ее реабсорбцию. Структурные изменения в сочетании со значительно усиленной антидиуретической способностью приводят к менее выраженному влиянию десмопрессина на гладкую мускулатуру сосудов и внутренних органов по сравнению с природным вазопрессином, что обусловливает отсутствие нежелательных спастических побочных эффектов. В отличие от природного вазопрессина десмопрессин действует более длительно и не вызывает повышения артериального давления. Применение десмопрессина при несахарном диабете центрального генеза приводит к уменьшению объема выделяемой мочи и одновременному повышению осмолярности мочи и снижению осмолярности плазмы крови. В результате снижается частота мочеиспускания и уменьшается число эпизодов ночной полиурии.
Важно отметить, что согласно официальной инструкции препарат Натива® имеет не только традиционные показания к применению (несахарный диабет центрального генеза и первичный ночной энурез у детей старше пяти лет), но и новое показание – ночная полиурия у взрослых (в качестве симптоматической терапии) [91]. По нашему мнению, этот факт должен существенно повысить интерес к данному препарату среди врачей различных специальностей, занимающихся вопросами возраст-ассоциированных заболеваний, прежде всего урологов и нефрологов. Специалисты до сих пор применяют различные мало- или вовсе не эффективные с точки зрения доказательной медицины лекарственные препараты в попытках коррекции ноктурии.
Частота ноктурии со временем скорее всего будет только расти в связи с известными демографическими трендами увеличения средней продолжительности жизни как мужчин, так и женщин. Кроме того, сегодня налицо феномен «омоложения» большинства возраст-ассоциированных заболеваний и патологических состояний, среди которых ноктурия имеет важнейшее значение, выступая в роли раннего маркера биологического старения.
Ноктурия – это широко распространенный патологический симптом с множеством потенциальных патофизиологических механизмов, многие из которых могут иметь последствия, угрожающие жизни стареющего человека. Выраженность и частота ноктурии неуклонно увеличиваются с возрастом независимо от гендерной принадлежности.
Сегодня совершенно очевидно, что ноктурия – это комплексная мультифакторная и междисциплинарная проблема, которой должны заниматься врачи самых разных специальностей, поскольку ноктурия в настоящее время крайне неудовлетворительно выявляется в рутинной клинической практике и патогенетически не корректируется или корректируется неправильно с назначением преимущественно симптоматических лекарственных средств. Это неблагоприятно отражается на всех биологических функциях стареющего человека, повышая риск летальности от всех причин. Для того чтобы сделать более определенные выводы по перспективам патогенетической фармакотерапии ноктурии, необходимо:
Суточная и ночная полиурия имеет решающее значение в патогенезе ноктурии. Однако в большинстве клинических исследований, которые изучают, как те или иные терапевтические опции влияют на выраженность ноктурии, оценка суточного и ночного диуреза либо отсутствует, либо проводится в недостаточном объеме или методологически неправильно. Кроме того, в большинстве исследований не дифференцируют ночную полиурию от других причин ноктурии. Между тем десмопрессин во всех клинических рандомизированных исследованиях показал свою достоверную эффективность при лечении именно ночной полиурии. Для других медикаментозных и немедикаментозных методов коррекции ночного мочеиспускания терапевтические эффекты пока подтверждены недостаточно или ограниченно. В этой связи появление в официальной инструкции к десмопрессину (Натива ® ) в РФ нового показания – применение при ночной полиурии у взрослых (в качестве симптоматической терапии) должно стать началом более активного использования данного препарата в рамках комплексной патогенетической коррекции ноктурии у мужчин и женщин.