что такое сма лечение
Спинальная мышечная атрофия: что это такое и как ее вылечить
О спинальной мышечной атрофии у детей говорят все чаще, обычно — в контексте появления долгожданных лекарств против нее. Можно ли спасти всех больных и что для этого требуется?
Что такое СМА?
Спинальная мышечная атрофия (СМА) — это целая группа наследственных, генетических заболеваний, при которых страдают двигательные нейроны передних рогов спинного мозга. Из-за мутации в гене SMN1 у больных СМА снижена выработка SMN-белка, без которого нейроны разрушаются и перестают передавать сигналы от мозга к мускулатуре. В результате у человека постепенно атрофируются мышцы конечностей, головы и шеи.
Какой тип СМА самый опасный?
Существует 5 основных типов спинальных мышечных атрофий. Каждый из них имеет свои особенности, в том числе – симптомы и время манифестации.
Во многом тяжесть и скорость развития болезни определяется количеством у ребенка копий гена SMN2, он почти идентичен гену SMN1 и может в некоторой степени компенсировать его поломку.
Высокая смертность в случае отсутствия раннего лечения характерна только для СМА нулевого и первого типов. Большая часть пациентов с другими типами атрофий доживает до взрослого возраста. Четвертый тип, затрагивающий взрослых, на продолжительность жизни значительного влияния не оказывает.
Почему именно я? Как часто врачи ставят страшный диагноз
Обычно тип наследования СМА у детей — аутосомно-рецессивный. Некоторые, более редкие виды СМА, имеют другой тип наследования, а могут вообще не передаваться следующим поколениям. Это значит, что ребенок может заболеть только в том случае, если у обоих родителей есть поломанный ген, ответственный за синтез соответствующего белка. И даже тогда вероятность болезни составляет лишь 25%. Еще в четверти случаев ребенок вообще не унаследует мутаций, и в половине — сам станет бессимптомным носителем.
Согласно последним данным, в среднем дефектные гены, вызывающие мышечную атрофию, можно найти у каждого пятидесятого новорожденного, что не так мало, как хотелось бы. Сегодня среди 10 тысяч младенцев СМА диагностируют хотя бы у одного. Не зря эта болезнь является одной из ведущих причин детской смертности, связанных с генетическими нарушениями.
Когда стоит заподозрить неладное? Симптомы болезни
СМА первого типа может стать заметна почти сразу после рождения. Младенцы с этой тяжелой патологией:
Дети с СМА первого типа сначала могут выглядеть совершенно здоровыми. Однако со временем родители замечают, что ребенок мало двигается, быстро набирает вес, ему все труднее держать игрушки. Так как начинать лечить мышечную атрофию нужно как можно раньше, появление любых описанных симптомов — повод немедленно обратиться к врачу-неврологу.
Дети с СМА второго типа начинают отставать в развитии после 6–7 месяцев. Симптомы могут развиться еще позже, но обычно — до достижения ребенком 18 месяцев жизни. Дети с этой формой спинальной атрофии:
СМА третьего типа возникает к 1,5–2 годам, иногда — в позднем детстве или в подростковом возрасте. Ее основные признаки:
Взрослые, столкнувшиеся с СМА четвертого типа, как правило, жалуются на:
Эта форма СМА также способна прогрессировать, но почти никогда не затрагивает мускулатуру, отвечающую за дыхание, а потому не составляет угрозы жизни.
Может ли болезнь пройти сама по себе?
СМА — это расстройство, вызванное специфической мутацией в геноме. Оно всегда имеет прогрессирующий характер и не может пройти со временем, так как наша ДНК не способна починить сама себя, избавившись от нежелательных элементов кода.
Лечение СМА. Спинраза — это единственная надежда?
До недавнего времени вылечить СМА было невозможно, и все действия сводились к поддержанию жизни и улучшению ее качества. Для этого, например, используются специальные упражнения и приборы, призванные помочь двигаться и дышать, в том числе — зонды для кормления.
Настоящим прорывом стала разработка первого эффективного лекарства против спинальной мышечной атрофии. Препарат Спинраза (нусинерсен) был одобрен в США в 2016 году, а в России — в 2019-м. Он направлен на лечение всех типов СМА и подходит для пациентов всех возрастов. В основе — небольшие последовательности нуклеотидов, позволяющих синтезировать белок SMN на базе другого, схожего гена в нашей ДНК — SMN2. Препарат вводят в спинномозговую жидкость. Одной инъекции недостаточно. Чтобы защитить нейроны, лекарство нужно использовать регулярно: несколько раз в первый год жизни, и каждые 4 месяца — после.
В прошлом году в России стал доступен Рисдиплам. Он, как и Спинраза, воздействует на прочтение гена SMN2, но его можно пить в виде таблеток, что гораздо удобнее.
Третий препарат против СМА — Золгенсма (онасемноген абепарвовек), в нашей стране пока не зарегистрирован. Его применяют у детей до 2 лет. Внутри лекарства — аденовирусный вектор (оболочка вируса), который доставляет в нейроны работающий ген SMN1, после чего клетки начинают синтезировать нужный им белок (ДНК ребенка при этом никак не изменяется). Так как это средство генной терапии, для полного выздоровления хватает всего лишь одной дозы лекарства, в чем его значительное преимущество.
Сколько стоит лечение и когда его не поздно начать?
Ситуация для больных детей усугубляется в связи с тем, что лечить СМА нужно на ранних стадиях, так как из-за болезни нейроны отмирают постоянно, день за днем. Если ребенок болен СМА первого типа, у него есть в запасе около двух лет, у маленьких пациентов с другими формами болезни времени для лечения чуть больше, но прогноз тем лучше, чем раньше начата терапия. И все же на сегодняшний день прогресс в лечении СМА очевиден. Этот диагноз – больше не приговор, а в будущем спасительные лекарства, несомненно, будут становиться все эффективнее и дешевле.
Самое частое из редких: что нужно знать о СМА
С помощью фонда «Семьи СМА» мы собрали главные факты об этой болезни, которые нужно знать
Частота заболевания
Причина СМА
СМА – наследственное заболевание, оно связано с мутациями в гене SMN1.
Чтобы болезнь проявилась, носителями мутации в этом гене должны быть оба родителя. Рецессивный ген СМА имеет примерно каждый 40-й. Вероятность рождения больного ребенка от двух носителей – 25%, с такой же вероятностью ребенок двух носителей не будет иметь генной поломки. Ещё в 50% случаев он будет носителем СМА, но сам не заболеет.
В редких случаях (менее 2%) больные дети рождаются в семьях, где носителем является только один родитель. У второго родителя мутация гена происходит при закладке яйцеклетки или сперматозоида.
Что повреждается в результате мутации
Из-за дефектного гена в организме нарушается выработка белка SMN – протеина выживаемости мотонейронов. Без этого белка мотонейроны – нервные клетки спинного мозга, отвечающие за координацию движений и мышечный тонус – отмирают, сигнал в мышцы ног, спины и отчасти рук не идёт.
Без необходимого тонуса мышцы постепенно атрофируются. Отсутствие мышц пресса и спины приводит, кроме прочего, к обширным искривлениям позвоночника, а они – к проблемам с дыханием, которые из-за слабых мышц и так есть.
Болезнь может проявляться с первых месяцев жизни или в более позднем возрасте.
Изображение с сайта bfm.my
От чего зависит степень тяжести болезни
За выработку белка SMN отвечают два гена – SMN1 и SMN2.
При этом SMN1 – основной «заказчик» данного белка, а SMN2 – дополнительный, он вырабатывает белок в количестве, недостаточном для нормальной работы организма. В случаях, когда в геноме человека SNM1 отсутствует, SNM2 начинает выполнять замещающие функции, но никогда не может полностью восполнить недостачу.
Копий SMN2 в геноме бывает до восьми. От имеющегося у человека числа копий SMN2 и зависит тяжесть состояния больного. Такой сложный механизм болезни приводит к тому, что СМА имеет несколько форм, и состояние больных – очень разное.
Какие формы СМА существуют?
Существует 4 типа СМА, различающиеся степенью тяжести и возрастом, в котором впервые проявляется заболевание.
СМА I, болезнь Верднига-Гоффмана. Самая тяжёлая форма болезни, проявляется у младенцев от 0 до 6 месяцев. Дети с этой формой с рождения имеют трудности с дыханием, сосанием и глотанием, а также не осваивают самые простые контролируемые движения – не держат голову, не сидят самостоятельно. Ранее считалось, что большинство (80%) не доживают до двух лет. Сейчас благодаря новым стратегиям ИВЛ и зондовому кормлению срок жизни можно продлить ещё на несколько месяцев.
СМА II, болезнь Дубовица. Первые проявления болезни в 7-18 месяцев. Человек с таким типом СМА может есть и сидеть, но не ходит самостоятельно. Продолжительность жизни зависит от степени поражения мышц, обеспечивающих дыхание.
СМА III, болезнь Кюгельберга-Веландер. Болезнь впервые проявляется после полутора лет. Такие больные могут стоять (испытывая боль), но не ходят. На продолжительность жизни СМА III типа, как правило, не влияет, но сильно ухудшает её качество.
СМА IV, этот тип называется ещё «взрослой СМА», поскольку болезнь проявляется обычно в возрасте после 35 лет.
Симптомы – мышечная слабость, сколиоз и тремор. Кроме того, развиваются контрактуры суставов (ограничения подвижности в суставах) и нарушения метаболизма.
Прогрессирование заболевания не очень быстрое, сначала мышечная слабость затрагивает мышцы ног, затем – рук. Обычно проблем с глотательной и дыхательной функцией у больных нет.
Большинство из больных IV типом СМА могут ходить, и лишь некоторым приходится прибегать к инвалидным коляскам.
СМА, связанные с нарушением гена SMN, в медицинской литературе называют проксимальными – они составляют 95% от всех спинальных амиотрофий. СМА, не связанных с геном SMN, довольно много, но встречаются они редко. К ним относится, например, болезнь Кеннеди. Исследования 1990-х годов показали, что болезнь Кеннеди не связана не с поломкой гена SMN1, но с другими генетическими мутациями, приводящими к нарушению усвоения белка SMN. Болезнь проявляется у людей старше 35 лет. Для СМБА характерна, в основном, слабость конечностей.
Один из видов СМА, не связанный с геном SMN, называется болезнь Кеннеди. То, что эту болезнь до сих пор иногда относятся к СМА – анахронизм. В конце 1960-х, когда было выполнено подробное описание этой атрофии, её посчитали разновидностью СМА, так как при ней поражаются те же нервы и мышцы, что и при трёх типах СМА (но в гораздо меньшей степени).
Как это лечат?
В последние годы в мире активно разрабатываются препараты против СМА, три из них уже применяются в мире, остальные находятся на разных стадиях разработки.
Спинраза – препарат, разработанный компанией Biogen, увеличивает производство белка SMN из «резервного» гена SMN2. При регулярной терапии спинраза приостанавливает развитие СМА и стабилизирует состояние больного.
Спинраза выпускается в дозировке 12 мг на 5 мл для интратекального введения (непосредственно в спинномозговую жидкость) и одобрен для всех возрастов и типов СМА без каких-либо ограничений.
В первый год необходимо будет сделать 6 инъекций: 3 дозы с 14-ти дневным интервалом, 1 дозу спустя 30 дней и далее – раз в 4 месяца. Впоследствии препарат нужно будет применять постоянно в течение всей жизни каждые 4 месяца.
Препарат следует начать применять, как только был поставлен диагноз. Эффективность и безопасность применения нусинерсена изучалась у детей в возрасте от 0 до 17 лет, опыт применения у пациентов старше 18 лет ограничен, применение препарата у пациентов старше 65 лет не изучалось.
После применения спинразы наблюдались улучшения двигательной активности у пациентов со СМА I, II и III типа. Возможные осложнения спинразы – инфекция верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей и запоры, возможно также развитие ателектаза, отклонения коагуляции и тромбоцитопения, включая острую тяжелую тромбоцитопению, а также развитие гломерулонефрита.
13 февраля 2019 года спинраза получила в России орфанный статус. 16 августа 2019 года препарат был официально зарегистрирован в России.
3 августа 2020 комиссия Минздрава рекомендовала правительству включить препарат для лечения спинальной мышечной атрофии в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на следующий год. Однако по состоянию на сентябрь переговоры по возмещению за счет средств федерального бюджета на 2021 год не завершены.
Есть прецеденты выигранных судов, когда суд обязал региональные власти обеспечить пациентов спинразой за счёт региональных бюджетов.
Стоимость препарата – около 8 миллионов рублей за одну инъекцию.
Золгенсма (Zolgensma) — первый препарат генной терапии, разработанный для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА). Предназначен для устранения генетической причины СМА путем замены дефектного или отсутствующего гена SMN1 для остановки прогрессирования заболевания. Препарат доставляет полностью функциональную копию гена SMN в организм человека. Препарат разработан компанией Авексис для однократного применения (одна инъекция на всю жизнь).
В настоящее время препарат одобрен в США для больных СМА возрастом до 2 лет, включая тех, кто не имеет симптомов при постановке диагноза. В Европе препарат получают больные СМА I типа с количеством копий SMN2 не более 3 копий, ограничения по весу 21 кг. Препарат вводится однократно внутривенно, доза определяется с учётом массы тела ребёнка.
Наиболее эффективно применение препарата до появления первых симптомов заболевания у детей, у которых наличие СМА установлено по результатам скрининга. Исследования о применении препарата у детей более позднего возраста, уже имеющих симптомы СМА, продолжаются.
Наиболее частыми нежелательными реакциями на фоне применения Золгенсма были повышение активности печёночных ферментов и рвота. В инструкции по применению препарата имеется предупреждение о риске развития тяжёлого острого поражения печени.
В середине июля 2020 года компания «Новартис» подала в Министерство здравоохранения РФ досье на регистрацию препарата к применению в России. По существующей процедуре, процесс регистрации может занять до полугода.
В настоящее время компанией-производителем объявлена программа сострадательного применения (до официальной регистрации препарата), по которому 100 доз препарата будут распространены между ста пациентами со СМА любого типа до двух лет методом лотереи. В России по этой программе препарат получили 4 ребёнка.
Кроме того, за счёт средств благотворителей препарат получили 16 российских детей, ещё двое принимают участие в программе клинических испытаний.
Стоимость дозы препарата составляет около 152 миллионов рублей (самый дорогой препарат в мире).
Рисдиплам (RG7916) («Эврисди») – препарат компании Roche, является модификатором сплайсинга (генетической модификации) гена SMN2, увеличивающим экспрессию полноразмерных функциональных белков. В отличие от других препаратов, применяется перорально.
Исследования проводились с участием пациентов от 0 до 60 лет со СМА II и III типов. Улучшает моторную функцию пациентов. Противопоказаний на сегодняшний день не зарегистрировано.
18 марта 2020 года компания «Рош» подала заявку на рассмотрение для дальнейшей регистрации препарата в Министерство здравоохранения РФ.
Кроме того, в мире идут клинические испытания ещё нескольких препаратов – бранаплам, релдесемтив, SRK-015 и других.
По мнению врачей комбинация препаратов при лечении СМА возможна, но её целесообразность должна рассматриваться в каждом случае индивидуально.
Можно ли помочь больным СМА и как именно?
Вылечить болезнь пока нельзя, но можно облегчать состояние больных СМА, то есть различными способами компенсировать проявления болезни.
При тяжёлых типах СМА больным приходится помогать дышать и глотать. Поэтому им жизненно необходимы мобильные аппараты ИВЛ, аспираторы-откашливатели, мешки Амбу.
Ещё детям со СМА очень нужна помощь волонтёров, способных хоть на короткое время подменить родителей.
Детям, больным СМА, помощь может понадобиться в любой момент, поэтому мамы и папы всегда начеку и сами осваивают навыки реанимации, необходимые на случай, если ребенок внезапно перестал дышать.
Менее тяжёлым больным нужны лекарства, облегчающие дыхание, корсеты, коляски и другие приспособления, облегчающие перемещение и жизнь людей со слабыми мышцами.
Болезнь, продолжающаяся много лет, выматывает, поэтому пациентам, особенно взрослым, часто необходима помощь психолога.
Фото с сайта f-sma.ru Благотворительный фонд «Семьи СМА» помогает детям и взрослым со спинальной мышечной атрофией и другими нервно-мышечными заболеваниями и их семьям.
Фонд работает по всей территории России. Работа фонда имеет два основных направления – оказание помощи самим больным СМА и их близким и работа на системные изменения ситуации со СМА в России.
Вы можете поддержать деятельность фонда, сделав пожертвование любым удобным для вас способом. Помочь можно, оформив разовое или регулярное пожертвование на специальной странице фонда или отправив на короткий номер 3443 смс со словом СМА и, через пробел, суммой пожертвования – например, СМА 300.
Можно ли заболеть СМА из-за прививок?
В Европе и США связь между прививками и проявлением болезни не прослежена.
Понять, есть ли связь между СМА и прививками, может объяснение разницы между СМА и полиомиелитом. Полиомиелит – инфекционное заболевание, когда от инфекции повреждается организм изначально здорового ребёнка. Ребёнок со СМА, родившийся с повреждённым геномом, внешне может выглядеть здоровым, но на самом деле он уже болен, просто симптомы его болезни проявляются постепенно. В этом отношении СМА – такая же «отложенная» болезнь как, например, миодистрофия Дюшенна или синдром Ретта, когда ребёнок, некоторое время развивавшийся в соответствии с нормой, теряет приобретённые ранее навыки и становится инвалидом.
Большинство проявлений СМА связаны с освоением первых двигательных навыков. Первые проявления болезни совпадают по времени с несколькими возрастными прививками. В итоге человек и его родные могут утверждать, что он «заболел от прививки», но на самом деле у него просто проявились признаки болезни, которая уже была.
Как определяют, что у ребенка именно СМА, а не какая-то другая болезнь?
Несмотря на то, что впервые СМА была описана австрийским неврологом Гвидо Верднигом и немецким неврологом Джоханном Хоффманном ещё в начале 1890-х годов, полностью понять природу заболевания удалось только в конце XX века. Ген SMN1 был открыт в 1995 году. Чтоб подтвердить диагноз СМА, нужен генетический тест.
В России соответствующие генетические тесты стали доступны в начале 2000-х годов. Генетический тест на СМА возможно сделать по ОМС, однако на практике не слишком много врачей знают этот редкий диагноз и направляют больных на соответствующее исследование. Стоимость такого тестирования в коммерческих лабораториях Москвы – порядка 6 тысяч рублей.
Отсутствие специальной диагностики привело также к путанице в диагнозах. Большинство больных СМА в России не выявлены, у многих выявленных в качестве диагноза записана «болезнь Верднига-Гоффмана», хотя не у всех из них (особенно взрослых) в действительности именно этот тип болезни.
Сколько больных СМА в России?
С учётом частоты заболевания, количество больных СМА в России должно составлять от семи до двадцати четырёх тысяч человек. На сегодняшний день в реестре пациентов фонда «Семьи СМА» находится около 400 человек.
Кто в России помогает людям со СМА и их семьям
Благотворительный фонд «Вера», детский хоспис «Дом с маяком», благотворительный фонд «Детский паллиатив», благотворительный фонд «Семьи СМА», детская паллиативная служба «Милосердие».
С 2014 года в Москве развивается совместный проект службы «Милосердие» и фонда «Семьи СМА» «Клиники СМА» На встречах, которые проходят раз в месяц, больные могут получить консультации пульмонолога, ортопеда, физиотерапевта и психолога. В последнее время часть встреч ориентированы и на нужды взрослых пациентов.
Известные люди со СМА
Итальянка Симона Спиноглио родилась с наследственным заболеванием – спинальной мышечной атрофией 2 типа. Она с самого рождения не может ходить и передвигается только с помощью электрической коляски. Но ее жизнь полна и насыщенна; ничто не может помешать ее стремлению жить.
Симона работает на «горячей линии» итальянской Ассоциации «Семьи СМА» (Famiglies of SMA) и помогает детям и взрослым со СМА и другими нервно-мышечными заболеваниями.
Также Симона записала несколько популярных в итальянском сообществе СМА песен – о свободе делать то, что ты хочешь, несмотря на болезнь.
Российская певица Юлия Самойлова родилась в городе Ухта (Республика Коми) В возрасте десять лет выступила на благотворительном концерте, после чего была приглашена заниматься пением в местный Дворец пионеров. В пятнадцати лет начала заниматься в городском Доме культуры.
В 2008 году собрала собственную музыкальную группу (распалась в 2010). В 2013 году приняла участие в конкурсе «Фактор А» на телеканале «Россия». Заняла второе место и получила персональную премию Аллы Пугачёвой «Золотая звезда Аллы». В 2017 году из-за недопуска России в конкурсную программу не смогла принять участие в конкурсе «Евровидение». Передвигается на коляске.
Программист из Владимира Валерий Спиридонов. Окончил школу с золотой медалью, затем защитил диплом инженера. В 2015 году Валерий планировал стать участником эксперимента итальянского хирурга Серджио Канаверо по пересадке головы человека (эксперимент был отменен).
Сегодня Валерий – член городской общественной палаты Владимира, эксперт по вопросам доступной среды, а также создатель собственного сообщества «Desire for life», рассказывающего о создании доступной среды и перспективных медицинских проектах. Валерий – участник многих телепрограмм на российском и зарубежном ТВ.
Самое дорогостоящее лекарство в мире
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Не так давно, в мае 2019 года, произошло знаковое событие в сфере лечения генетических заболеваний: Управление по санитарному надзору за качеством продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат Zolgensma («Золгенсма», или онасемноген абепарвовек). Это лекарственное средство предназначено для генотерапевтического лечения спинально-мышечной атрофии (СМА). Сегодня «Золгенсма» является самым дорогим лекарственным препаратом в мире.
Конкурс «био/мол/текст»-2019
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2019.
Генеральный спонсор конкурса и партнер номинации «Сколтех» — Центр наук о жизни Сколтеха.
Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий выступила компания BioVitrum.
Что такое СМА?
Спинально-мышечной атрофией, или СМА, называют смертельно опасное нейродегенеративное заболевание, в процессе развития которого у пациента происходит постепенная атрофия скелетной мускулатуры. В результате человек теряет или так и не приобретает способности ходить, самостоятельно стоять, сидеть без поддержки. Со временем возникает сколиоз и другие ортопедические проблемы. Также СМА-пациенты, если они не получают должного ухода и лечения, постепенно утрачивают способность самостоятельно дышать, глотать, кашлять. Пациенты с первым, самым тяжелым, типом СМА еще несколько лет назад, как правило, не доживали и до двух лет [1].
СМА возникает из-за потери участка хромосомы или точечной мутации гена SMN1, расположенного в пятой хромосоме. В результате этого нарушается синтез SMN-белка, недостаток которого приводит к гибели моторных нейронов и атрофии скелетной мускулатуры [2].
Для того чтобы болезнь проявилась, носителем рецессивной мутации в гене SMN1 должны быть оба родителя. Примерно каждый 40-й житель Земли является таким носителем.
Подробнее о причинах возникновения, диагностике, течении спинально-мышечной атрофии читайте в статье «Надежда для СМАйликов» [3].
Терапия спинально-мышечной атрофии до появления «Золгенсмы»
До недавнего времени методы лечения СМА сводились к поддерживающей терапии. Больным рекомендовали специальное питание, витамины, умеренные физические нагрузки, при необходимости — хирургическое вмешательство, искусственная вентиляция легких. К сожалению, до сих пор значительная часть СМА-пациентов получает лишь такое лечение.
Рисунок 1. «Спинраза» — первый препарат, одобренный для лечения СМА
С 2016 года сначала в США, а затем и в Европе для лечения спинально-мышечной атрофии стали применять препарат «Спинраза» (нусинерсен) [4]. Он позволяет существенно увеличить продукцию полноценного SMN-белка, что ведет к сглаживанию симптомов заболевания. Терапия тем эффективнее, чем меньше возраст пациента.
Стоимость препарата составляет несколько сот тысяч долларов в год, поэтому его закупка осуществляется не за счет пациента. Одна за другой страны разных континентов одобрили препарат и стали применять для спасения жизней своих сограждан. В некоторых государствах этот процесс сильно затянулся из-за бюрократических проволочек и нехватки финансирования.
В РФ «Спинразу» Минздрав одобрил в начале 2019. В свою очередь компания «Биоген», производитель «Спинразы», в апреле 2019 г. объявила об открытии в России «Программы расширенного доступа» для лечения СМА нусинерсеном. Благодаря этой программе доступ к препарату получили 40 детей из России, страдающих СМА I типа [5].
В августе «Спинраза» была включена в Государственный реестр лекарственных средств РФ. Однако охват больных все еще слишком мал. В Российской Федерации зарегистрировано около 800 СМА-пациентов, и далеко не все они получают инъекции «Спинразы».
Отличия «Золгенсмы» от «Спинразы»
После появления на фармацевтическом рынке «Спинразы» все ждали выхода принципиально нового препарата для лечения СМА, основанного на генотерапевтическом подходе. Лидером в данной разработке оказалась компания «Новартис» (Novartis), которая в 2018 году купила компанию «Авексис» (AveXis) за 8,7 млрд долларов, а в 2019 вышла на рынок c препаратом «Золгенсма» (Zolgensma, он же AVXS-101, или онасемноген абепарвовек) [6].
Рисунок 2. Логотип препарата «Золгенсма»
Чем же «Золгенсма» принципиально отличается от препарата «Спинраза»? Самое важное различие заключается в механизме действия: «Спинраза» исправляет дефект сплайсинга матричной РНК гена SMN2, но она никак не затрагивает ген SMN1, мутации в котором и являются основной причиной развития спинально-мышечной атрофии.
Действие же препарата «Золгенсма» направлено именно на ген SMN1. Благодаря использованию этого лекарственного средства, мутировавший или отсутствующий ген SMN1 замещается функционально полноценным геном [1].
Происходит это следующим образом: препарат содержит функционально полноценный ген SMN1, который находится внутри вектора. Задача вектора — быстро доставить его в мотонейроны тела (рис. 3).
Рисунок 3. Условное изображение вектора, входящего в состав «Золгенсмы»
Для создания вектора использовали аденоассоциированный вирус (adeno-associative virus 9, или AAV9). Это представитель семейства парвовирусов, который способен инфицировать клетки человека и других приматов, но при этом не является патогенным. Все это делает AAV9 отличным генетическим вектором. Собственный генетический материал вируса удалили и вместо него поместили функционально полноценный ген SMN1 (рис. 4).
Рисунок 4. Условная схема механизма создания вектора
После того, как ген прибывает в нужную локацию, вектор разрушается и выводится из организма.
СМА-пациенту необходима всего одна инфузия препарата «Золгенсма» в течение жизни, в то время как лечение «Спинразой» требует нескольких доз в год. Отсюда и стоимость «Золгенсмы»: 2 125 000 долл. США. Такая ценовая политика компании-производителя делает данный препарат самым дорогим лекарственным средством на сегодняшний день. Для сравнения, стоимость все той же «Спинразы» составляет 125 тыс. долларов за одну дозу. При этом в первый год лечения нужно шесть инфузий, в последующие периоды — три инфузии ежегодно.
Насколько оправдана такая цена препарата и какова же его себестоимость? «Новартис» не афиширует информацию относительно себестоимости «Золгенсмы», поэтому эксперты оценивают стоимость препарата по двум показателям: качество жизни пациента с учетом прожитых лет (QALY) и добавленные годы жизни (LYG). По данным Института клинико-экономической экспертизы (Institute for Clinical and Economic Review, ICER), исходя из показателя QALY стоимость «Золгенсмы» должна быть в пределах 1,1–1,9 миллионов долл. США; исходя из показателя LYG — 1,2–2,1 миллиона долл. США. Таким образом, можно сказать, что стоимость «Золгенсмы» завышена по отношению к оценкам экспертов [7].
При формировании своей ценовой политики компания «Новартис» отталкивалась от стоимости препарата «Спинраза». По задумке производителя в течение десяти лет на лечение СМА-пациента «Спинразой» необходимо будет потратить более 4 млн долларов, в то время как одна инфузия «Золгенсмы» стоит 2 млн 125 тысяч. Таким образом, в долгосрочной перспективе второй вариант более выгоден [8], [9].
Компания «Новартис» ожидала, что «Золгенсма» станет «блокбастером», то есть принесет более 1 млрд долларов за первый год продаж. Однако скандал, который возник вокруг «Золгенсмы», может не дать осуществиться этим планам. Летом 2019 г. компания «Новартис» сама сообщила FDA о манипуляции с данными при проведении тестирования препарата на животных. Если бы эти данные были известны FDA в мае, то разрешение на использование препарата «Золгенсма» «Новартис» получила бы позже, но сейчас принято решение не отзывать препарат [10].
Сумму в два с лишним миллиона долларов не в состоянии заплатить большинство СМА-семей, поэтому предполагается, что пациенты будут обеспечиваться жизненно важным лечением благодаря государственной поддержке или за счет страховых компаний. Кроме того, производитель «Золгенсмы» предоставляет пятилетнюю рассрочку на оплату генной терапии и дает возможность пациенту не выплачивать оставшуюся сумму, если препарат перестанет действовать [8]. Сегодня препарат «Золгенсма» доступен только для жителей США, так как FDA — это единственная организация, которая его одобрила. Также есть ограничения по возрасту и тяжести заболевания: пока препарат применяется только для пациентов до двух лет с первым типом СМА. В дальнейшем производитель планирует использовать препарат и для других групп людей, страдающих спинально-мышечной атрофией.
Важно также отметить, что «Золгенсма» вводится внутривенно. «Спинраза» же должна попасть в спинномозговую жидкость пациента, что создает ряд дополнительных проблем и рисков.
Побочные эффекты «Золгенсмы»
Кроме высокой стоимости, у «Золгенсмы» есть и другие серьезные недостатки. Возможными побочными эффектами препарата являются:
Не рекомендуется использование «Золгенсмы» у недоношенных детей до достижения ими полного гестационного возраста.
По данным компании-производителя на момент регистрации «Золгенсма» в рамках клинических исследований была применена для терапии 44 детей в возрасте от 0,3 до 7,9 месяцев с массой тела от 3 до 8,4 кг. Такая небольшая выборка объясняется тем, что СМА является редким заболеванием, поэтому набрать большое количество пациентов за короткий период времени — не такая уж и простая задача.
С другой стороны, небольшая выборка означает, что количество побочных эффектов препарата может быть значительно выше, чем известно на данный момент. Так, производитель уведомляет, что один из СМА-пациентов, который участвовал в клинических исследованиях за пределами США, через 12 дней после инфузии препарата начал страдать от дыхательной недостаточности. Также у него были зафиксированы лейкоэнцефалопатия, приступы гипотензии и судорог примерно через месяц после начала лечения. Через 52 дня наступил летальный исход. Но пока сложно сказать, является ли подобное развитие событий реакцией на введение препарата или же эти симптомы появились бы у СМА-пациента и без использования «Золгенсмы».
Важно также отметить, что долгосрочное влияние препарата на организм человека пока неизвестно. Прежде всего, не ясно, будет ли экспрессия гена SMN1 в организме пациента поддерживаться постоянно или постепенно сойдет на нет. Чтобы ответить на этот вопрос, «Новартис» обязана постоянно собирать данные долговременного наблюдения. В разрезе стоимости это является ключевым риском для плательщиков. Компания-производитель пытается снизить эти риски, предлагая рассрочку на пять лет пациентам, с правом приостановить выплаты, если препарат не будет проявлять своего терапевтического действия. Однако если экспрессия гена прекратится после истечения пятилетнего срока, то никакой финансовой компенсации за это не предусмотрено.
Следующий шаг
Компания-производитель «Золгенсмы» планирует в будущем применять препарат для пациентов разных возрастов со СМА II и III типов. Также «Новартис» работает над регистрацией препарата за пределами США.
Рисунок 5. Рисдиплам — препарат для лечения спинально-мышечной атрофии, который находится на стадии клинических испытаний на людях
Появление «Золгенсмы» на фармакологическом рынке повлияло на продажи «Спинразы», поэтому компания «Биоген» уже проводит клинические исследования, направленные на усиление терапевтической активности «Спинразы» путем увеличения ее дозы [11].
Но «Спинраза» и «Золгенсма», возможно, недолго будут единственными препаратами для лечения спинально-мышечной атрофии. Компания «Рош» (Roche) уже достаточно давно ведет клинические испытания своего лекарственного средства (рисдиплама) и, по всей видимости, в ближайшие пару лет данный препарат также выйдет на фармацевтический рынок (рис. 5).
Рисдиплам, как и нусинерсен («Спинраза»), не влияет на ген SMN1, а модифицирует сплайсинг мРНК гена SMN2. Однако у рисдиплама есть существенное отличие: препарат принимается перорально и не требует введения в спинно-мозговую жидкость. Кроме того, рисдиплам подходит для всех типов СМА и в клинических испытаниях показывает более высокую эффективность, чем нусинерсен [12].
По прогнозам экспертов, цена препарата будет значительно ниже, чем «Спинразы» и «Золгенсмы», поэтому новое средство сможет составить серьезную конкуренцию уже существующим лекарствам [8].
Уже в конце 2019 года компания Roche планирует подать документы на одобрение препарата в FDA и EMA (Европейское медицинское агентство) [13].
Сегодня «Золгенсма» является одним из немногих одобренных генотерапевтических препаратов, и единственный — для лечения СМА. Данная технология является чрезвычайно перспективной и теоретически может подарить шанс СМА-пациентам на продолжительную жизнь высокого качества. Однако возможные побочные эффекты и высокая стоимость препарата пока не позволяют делать поспешных радужных выводов.