что такое селективность в медицине
Селективные НПВС, или ингибиторы ЦОГ-2
Все, что вам нужно знать про НПВС (НПВП)
Нестероидные противовоспалительные средства (нестероидные пр.
Что такое циклооксигеназа (ЦОГ)
В организме циклооксигеназа представлена двумя формами, ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
ЦОГ-1 находится преимущественно в стенке желудка, сосудах, почках. ЦОГ-2 в костях, репродуктивной и нервной системах.
Традиционные НПВС блокируют работу как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2.
К сведению: риск развития язвенного поражения желудка при приеме НПВС не зависит от пути введения. Т.е. не важно, пьете ли вы таблетку диклофенака или препарат вводится внутримышечной инъекцией, риск нежелательных явлений одинаков. Подробнее о том, как НПВС повреждают желудок.
Соответственно, НПВС подгруппы ингибиторов ЦОГ-2 блокируют только ЦОГ-2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 представлены такими препаратами, как целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб и валдекоксиб. Все четыре препарата одобрены FDA, а целекоксиб и рофекоксиб разрешен и для лечения острой боли.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в лечении боли у взрослых
Начальная (ударная) доза
Обычная анальгетическая доза (перорально)
Максимальная доза в день (мг)
200 мг в день или 100 мг каждые 12 часов
Относительное снижение токсичности ЖКТ по сравнению с неселективными НПВС.
Не влияет на функцию тромбоцитов.
Сердечно-сосудистые и почечные риски зависят от дозы и похожи на риски неселективных НПВС.
Пациентам с показаниями к кардиопротекции требуется прием аспирина; людям может потребоваться одновременная гастропротекция.
От 30 до 60 мг один раз в сутки
60 мг (хроническая боль и воспаление)
120 мг (острая боль до восьми дней)
Может быть связано с более частыми и тяжелыми дозозависимыми сердечно-сосудистыми эффектами (например, артериальной гипертензией) по сравнению с неселективными и другими селективными на ЦОГ-2 НПВС. Подробнее:
В остальном риски и преимущества как с целекоксибом
Преимущества селективных НПВС
НПВС. Профилактика желудочно-кишечных побочных эффектов
Как снизить вероятность побочных эффектов при лечении нестер.
Дополнительным возможным преимуществом является защита от развития рака толстой кишки.
К сведению: некоторые “старые”, неселективные НПВС, проявляют селективность в отношении ЦОГ-2, но эти эффекты наблюдается только при использовании низких доз препаратов. К таким препаратам относятся: набуметон, мелоксикам, этодолак.
НПВС селективные и неселективные. В чем разница?
Есть такие понятия, как селективные и неселективные НПВС. Что это означает?
Селективность — это способность препарата избирательно воздействовать на какое-то звено патологического процесса, оказывая определенный терапевтический эффект.
Если брать НПВС, то селективность и неселективность зависит от того, блокируют ли они действие только ЦОГ-1 (циклооксигеназа, фермент, участвующий в воспалительных реакциях) или же как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2.
Классификация
К неселективным относится большая часть, так называемых, «классических» НПВС, а к селективным — низкие дозировки ASS (ацетилсалициловой кислоты).
Селективные НПВС точно попадают в цель
Кроме того, есть еще две группы, это:
Получается, что неселективные НПВС — это первичные НПВС, которые очень распространены в современной медицинской сфере. Селективные же препараты были созданы с целью одновременного повышения их эффективности со снижением риска побочных эффектов. К сожалению, на сегодня селективность НПВС еще не означает его безопасность по отношению к органам-мишеням (печень, почки, желудок, костный мозг).
Селективные НПВС обладают меньшими побочными действиями, в том числе на сердце
Выраженность побочных эффектов неселективных НПВС объясняется тем, что они угнетают синтез ЦОГ-2, а вместе с тем продукцию соляной кислоты слизистой желудка, снижают кровоток в желудке, кишечнике, почках, ухудшают сердечный выброс.
Таким образом, селективные НПВС считают более безопасными по сравнению с неселективными. Но важно помнить, что не стоит самостоятельно назначать терапию. Обязательно проконсультируйтесь с врачом, который подберет препарат в Вашем случае.
Что такое селективность в медицине
Однако медицина не стоит на месте и уже созданы препараты, блокирующую исключительно ЦОГ-2, тем самым эффективно устраняя проявления воспаления и не затрагивая слизистую желудка. Их пока всего несколько, но они уже начинают завоевывать популярность как у врачей, так и у простых обывателей.
Первым из группы так называемых селективных нестероидных противовоспалительных средств является Нимесулид, известный также по торговым названиям Нимесил, Найз, Немулекс. Он выпускается в виде порошка (по 100 и 200 мг в пакетиках) и таблетках по 0,5 гр. У него особенно выражен обезболивающий эффект (сильнее аналогичного у Анальгина), поэтому его активно применяют при зубной и головной болях, болях в спине и других болевых синдромах. Этот препарат очень хорошо переноситься, не вызывает никаких осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, побочным эффектом может быть зуд и покраснение кожи. Единственным противопоказанием к применению Нимесулида является беременность и кормление грудью.
К селективным противовоспалительным средствам часто относят и столь известный и распространенный препарат как Парацетамол. Все дело в том, что он избирательно блокирует только ЦОГ-3 (эта разновидность циклооксигеназы отвечает за повышение температуры тела). Именно поэтому у Парацетамола такой выраженный жаропонижающий эффект, но он также не оказывает никакого влияния на слизистую оболочку желудка.
— Вернуться в оглавление раздела «фармакология»
Взаимодействия лекарственного вещества с рецептором
, PhD, PharmD, Columbia Southern University, Orange Beach, AL
Рецепторы – это макромолекулы, участвующие в передаче химических сигналов как между клетками, так и внутри одной клетки; они могут находится на поверхности клеточной мембраны или в цитоплазме (см. таблицу Некоторые типы физиологических рецепторов и рецепторов лекарственных препаратов Влияние возраста на особенности клинических эффектов некоторых лекарственных препаратов Фармакодинамика определяет заданную эффективность лекарственного препарата в организме и реакцию организма на воздействие лекарственного препарата; эти эффекты обусловлены рецепторными связями. Прочитайте дополнительные сведения ). Активированные рецепторы прямо или косвенно регулируют клеточные биохимические процессы (например, проводимость ионных каналов, фосфорилирование белков, транскрипцию ДНК, ферментативную активность).
Молекулы (к примеру, лекарственные препараты, гормоны, нейротрансмиттеры), которые связываются с рецептором, называются лигандами. Связывание может быть специфическим и обратимым. Связывание с лигандом может приводить к активации либо инактивации рецептора; активация может стимулировать либо ингибировать ту или иную клеточную функцию. Каждый лиганд способен взаимодействовать с различными подтипами рецепторов. Почти не существует препаратов, абсолютно специфичных к одному рецептору или его подтипу, но большинство из них имеет относительную селективность. Селективность – это степень, с которой лекарственное средство действует на определенный участок относительно других участков; селективность относится в основном к физико-химическому связыванию препарата с клеточными рецепторами.
Способность лекарственного препарата воздействовать на конкретный тип рецептора зависит от его аффинности (вероятности того, что ЛС займет рецептор в определенный момент времени) и внутренней активности (степени активации рецептора после связывания с лигандом и развития клеточной реакции). Аффинность и внутренняя активность лекарственного вещества в свою очередь определяются его химической структурой.
Фармакологический эффект определяется также длительностью сохранения комплекса «препарат-рецептор» (время удержания). На продолжительность существования комплекса «препарат-рецептор» влияют динамические процессы (изменения конформации), которые контролируют скорость ассоциации и диссоциации лекарственных веществ от своей мишени. Большее время удержания служит объяснением продолжительному фармакологическому действию. К препаратам с длительным временем удержания относятся финастерид и дарунавир. Длительное время удержания может быть потенциальным недостатком, если за этот счет продлевается и токсический эффект препарата. Для некоторых рецепторов транзиторное связывание производит нужный фармакологический эффект, в то время как длительное связывание провоцирует токсичность.
Физиологические функции (такие как сокращение, секреция), как правило, регулируются множественными рецептор-опосредованными механизмами и включают несколько этапов (связывание с рецептором, активация внутриклеточных вторичных мессенджеров и т. д.) между первоначальным взаимодействием лекарственного вещества с рецептором и конечным ответом ткани или органа. По этой причине один и тот же желаемый фармакологический эффект может быть достигнут применением ЛС с разной химической структурой.
Лиганды связываются с определенными участками на макромолекуле рецептора, называемыми сайтами узнавания. Места связывания лекарственного вещества и эндогенного агониста (гормона или нейротрансмиттера) могут быть идентичными либо различаться. Агонисты, связывающиеся со смежным или другим сайтом, иногда называются аллостерическими агонистами. Также происходит неспецифическое связывание препаратов, т.е. с молекулярными участками, не являющимися рецепторами (например, белками плазмы крови). Связывание лекарственного вещества с подобными неспецифическими участками, например, связывание с белками сыворотки крови, препятствует его связыванию с рецептором, тем самым делая препарат неактивным. Несвязанные препараты способны взаимодействовать с рецепторами и, следовательно, вызывать эффект.
Агонисты и антагонисты
Антагонисты препятствуют активации рецептора. Предотвращение активации оказывает множество эффектов. Антагонисты усиливают клеточную функцию в том случае, если они блокируют действие вещества, обычно подавляющего данную функцию. Справедлива и обратная закомерность: антагонисты снижают клеточную функцию, если блокируют действие вещества, усиливающего ее.
Антагонисты рецепторов могут быть классифицированы на обратимые и необратимые. Обратимые антагонисты легко диссоциируют от соответствующих рецепторов, необратимые – образуют стабильную, постоянную или почти постоянную химическую связь со своим рецептором (например, при алкилировании). Псевдообратимые антагонисты медленно разрывают связь со своим рецептором.
При конкурентном антагонизме связывание антагониста с рецептором препятствует связыванию с ним агониста.
При неконкурентном антагонизме агонист и антагонист могут связываться одновременно, но связывание антагониста снижает эффект агониста либо препятствует его развитию.
Такие лекарственные вещества называются частичными агонистами или агонистами-антагонистами. Структурные аналоги молекул агониста часто обладают одновременно свойствами агониста и антагониста. Например, пентазоцин активирует опиоидные рецепторы, но блокирует их активацию другими опиоидами. Таким образом, пентазоцин обеспечивает опиоидное действие, но ослабляет эффект другого опиоида, если последний вводится в период сохранения связи пентазоцина с рецептором. Лекарственное средство, действующее как частичный агонист в одной ткани, может действовать как полный агонист в другой.
СЕЛЕКТИВНЫЕ НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
(Ч. 1) Болевой синдром может сопровождать множество заболеваний внутренних органов, костно–мышечного аппарата, а также травм различного происхождения. Около 65% людей когда–либо в жизни испытывали боль.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы «Медицина будущего» Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.
Рецидивирующая боль приводит к нетрудоспособности до 80% пациентов. У пациентов старше 50 лет в 17% случаев болевой синдром обусловлен хроническими заболеваниями в области поясницы, включая дегенеративные поражения межпозвоночных хрящевых дисков, в 57% случаев выявляются дегенеративно–дистрофические изменения позвоночника, 28% страдают остеоартрозом, 6% спондилолистезом (смещение позвонков относительно друг друга), 1% — ревматоидным артритом.
Селективные НПВС обладают выраженным противовоспалительным, противоотечным и анальгезирующим (болеутоляющим) действием.
Основными показаниями к применению селективных НПВС являются: остеоартроз, ревматоидный артрит, острый артрит при неревматических заболеваниях, анкилозирующий спондилоартрит, острые и хронические боли в нижней части спины, обострение хронических заболеваний суставов, а также заболевания внесуставных и мягких тканей.
Они незаменимы при различных растяжениях, ушибах, артрозах, эффективно действуют при хронической боли на фоне воспаления, болях в послеоперационном периоде, схваткообразных болях и связанных с дисменореей.
В условиях развития воспалительного процесса происходит индукция синтеза и ферментативной активности циклооксигеназы–2 (ЦОГ–2). С помощью этого фермента в очаге воспаления образуется избыточное количество медиаторов воспаления (гистамина, кининов), которые расширяют сосуды, увеличивают проницаемость сосудистой стенки, сенсибилизируют ноцицепторы к брадикинину и гистамину. Основной механизм действия селективных НПВС заключается в избирательном ингибировании фермента ЦОГ–2, который относится к индуцибельным (адаптивным, регулируемым) ферментам.
В терапевтических дозах селективные ингибиторы циклооксигеназы преимущественно ингибируют индуцируемую воспалением изоформу ЦОГ-2 и практически не оказывают влияния на другую изоформу ЦОГ–1. ЦОГ–2 начинает функционировать только при воспалении под влиянием иммунных медиаторов (цитокинов). При его ингибировании подавляется синтез простагландинов, вовлеченных в воспаление, клеточную пролиферацию и деструкцию. Простагландины и родственные им биологически активные соединения (эйкозаноиды) и др. медиаторы воспаления влияют на гемодинамику почек, водно–солевой и жировой обмен, стимулируют движение лейкоцитов в область воспаления и фагоцитоз чужеродных соединений и др. Рецепторы нервных клеток получают меньше раздражающих сигналов и боль отступает, уменьшается.
Основными нежелательными побочными эффектами при применении селективных НПВС являются: головокружение, сонливость, головная боль, утомляемость, учащение сердцебиения (тахикардия), небольшая одышка, сухой кашель, нарушение пищеварения, появление белка в моче, повышенная активность печеночных ферментов и кожная сыпь (точечная).
Стоит отметить, что эти лекарственные средства в меньшей степени проявляют нежелательные побочные эффекты со стороны ЖКТ (рвота, отрыжка, понос, кровотечения, изъязвление слизистой, ульцерогенный эффект): действующее вещество находится в специальной оболочке — капсулы или таблетки, покрытые пленочной оболочкой, изготовляются из таких веществ, которые в кислой среде желудка не растворяются. Эти покрытия являются кишечнорастворимыми и начинают разрушаться только при попадании в кишечник, что позволяет значительно снизить раздражающее действие препаратов на слизистую оболочку желудка.
Вследствие снижения активности гистамина, брадикинина уменьшаются проявления аллергических реакций. Препараты в меньшей степени понижают функцию мочевыделительной системы, что в свою очередь снижает возникновение отеков и повышение артериального давления.
Препараты нового поколения — высокоселективные НПВС — не оказывают разрушительного влияния на хрящевые ткани и являются хондронейтральными. При их применении удалось минимизировать влияние на свертывающую систему крови и функции тромбоцитов.
Вследствие вышесказанного улучшается переносимость применения селективных НПВС и при их длительном применении гораздо реже возникают нежелательные побочные эффекты. Все это повышает приверженность пациентов к применению селективных НПВС, создает высокую комплаентность и готовность пациента четко следовать рекомендациям врача.
Классификация нестероидных селективных средств обратимого действия НПВС:
1. Высокоселективные обратимые ингибиторы ЦОГ–2 «Коксибы»
2. Преимущественно селективные обратимые ингибиторы ЦОГ–2 «Оксикамы»
3. Селективные обратимые ингибиторы ЦОГ–2
Целекоксиб (Celecoxib, субстанция) — ТН «Целебрекс» (капс. 100 мг, 200 мг), ТН «Дилакса» (капс. 200 мг), ТН «Роукоксисиб–Роутек» (капс. 200 мг) — высокоселективный ингибитор ЦОГ–2,фторированное производное бензолсульфонамида — эффективно снимает болевой синдром при дегенеративных патологиях суставов. Механизм анальгетического действия основан на угнетении синтеза и выработки простагландинов Е1 и Е2, играющих важную роль в развитии воспалительного процесса, подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспаления и повышает чувствительность болевых рецепторов. В терапевтических концентрациях не ингибирует ЦОГ–1. В результате подавления синтеза ПГЕ2 возможна задержка жидкости, т.к. повышается реабсорбция толстого восходящего сегмента петли Генли, а также прочих дистальных участков нефрона. Кроме того, известно, что ПГЕ2 может угнетать реабсорбцию воды в области собирательных трубочек, не допуская действия антидиуретического гормона. Препарат не угнетает выделительную способность почек, причем даже у пациентов, имеющих хроническую почечную недостаточность. Целекоксиб (до выведения его из организма) временно снижает скорость выведения натрия. При длительном применении в высоких дозах снижается его селективность. Равновесная концентрация в плазме крови достигается к пятому дню приема препарата.
Важно! Препарат противопоказан к применению детям и подросткам до 18 лет.
Особую осторожность необходимо соблюдать людям, у которых диагностируется сердечная недостаточность, поскольку средство увеличивает предрасположенность к задержке жидкости.
С осторожностью назначают при беременности и кормлении грудью.
Во время лечения следует воздержаться от занятий, требующих повышенного внимания и быстрой реакции, поскольку может возникнуть нарушение аккомодации.
Эторикоксиб (Etoricoxib) — ТН «Аркоксиа» (табл. 30 мг, 60 мг, 90 мг, 120 мг), ТН «Костарокс» (табл. 60 мг, 90 мг, 120 мг) — высокоселективный ингибитор ЦОГ2, хлорированное пиридиновое производное фенилсульфона. НПВС угнетает активность ЦОГ–2 по избирательному механизму, препятствуя биосинтезу простагландинов и др. медиаторов воспаления. Происходит уменьшение выраженности симптомов воспалительного процесса, при этом вещество не оказывает влияния на функциональную активность тромбоцитов и не повреждает слизистую оболочку пищеварительного тракта. Степень угнетения ЦОГ–2 носит дозозависимый характер. Средство не влияет на ЦОГ–1, если суточная дозировка не превышает 150 мг.
Пациенты с недугами опорно–двигательного аппарата при помощи препарата избавляются от утренней скованности, наблюдается улучшение подвижности суставов, уменьшается интенсивность воспаления, отлично купируется болевой синдром. Терапевтический эффект после приема наступает в течение получаса. Активное вещество лекарства прекрасно абсорбируется с кровотоком и отличается высокой биодоступностью, показатель которого составляет 100%.
Препарат обладает способностью снижать возбудимость центра теплорегуляции в промежуточном мозге и оказывать жаропонижающее действие.
После перорального приема вещество быстро усваивается в пищеварительном тракте и проникает в кровь. После приема Эторикоксиба, 120 мг, максимальная его концентрация в крови наблюдается через 60 мин. Прием пищи снижает максимальную концентрацию на 35%, а время ее достижения увеличивает до 2 ч.
Важно! Метаболизм протекает с участием микросомальных ферментов печени, образует неактивные метаболиты. Препарат преодолевает ГЭБ и плацентарный барьер, что необходимо учитывать при назначении женщинам во время кормления грудью. Его не назначают пациентам с болезнями сердечно–сосудистой системы и мочевыводящей, беременным женщинам и детям младше 12 лет.