что такое постпрандиальная гликемия
WebMedFamily.Org
Электронный научно-популярный журнал про семейную медицину
Постпрандиальная гипергликемия: ее значение и коррекция
Кафедра эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова
До настоящего времени сахарный диабет (СД) остается одной из самых актуальных проблем, стоящих перед медициной. Медико-социальная значимость диабета в основном определяется сосудистыми осложнениями. По-прежнему сохраняется высокая летальность от кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений, гангрены нижних конечностей. Лица, страдающие СД, в частности типа 2 (СД 2), составляют группу риска по развитию микро- и макрососудистых осложнений. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что риск острого инфаркта миокарда, инсульта и острой коронарной смерти в 3 раза выше у больных СД по сра- внению с пациентами, имеющими сходный набор факторов риска, но не страдающих нарушением углевод- ного обмена. В 70% случаев причиной смертности больных СД 2 являются острые сердечно-сосудистые заболевания. Это обусловлено увеличением продолжительности жизни больных благодаря широкому арсеналу антидиабетических лекарственных и нелекарственных средств и выдвижению на первый план поздних осложнений СД, среди которых ведущее значение приобрели осложнения сосудистого характера. При СД 2 доказанными факторами риска сосудистых осложнений являются возраст, пол, курение, артериальная гипе- ртензия, дислипидемия и наследственная предрасположенность. Однако результаты многочисленных исследований доказали не менее важную роль постпрандиальной гипергликемии в патогенезе атеросклероза и ишемической болезни сердца. Акумуляция и замедленный клиренс глюкозы после еды ведет к повышению и поддержанию гипергликемии в течение всего дня. В целом это в большей степени обусловлено аномальным характером постпрандиальной секреции инсулина. Широко известное исследование DECODE оценивало влияние гипергликемии на смертность от кардиоваскулярных осложнений и доказало, что постпрандиальная гипергликемия является независимым фактором риска, причем более значительным, чем уровень гликированного гемоглобина]. Согласно этому исследованию по уровню гликемии плазмы натощак (ГПН) нельзя вы- явить лиц с риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Влияние гипергликемии, в том числе и постпрандиальной, на развитие поздних сосудистых осложнений были изучены в ходе ряда проспективных, рандомизированных исследований, известных как исследование UKPDS, DIGAMI и др.. Так, изучая взаимосвязь колебаний гликемии после еды и риска ССО в исследовании, известном под названием Honolulu Heart Study, обнаружено, что частота развития ССО и смертность возрастают по мере снижения толерантности к глюкозе. В то же время исследование DIS подтверждает, что частоту развития ССО определяет уровень постпрандиальной гликемии, а не ГПН.
Гипергликемия через 2 ч после еды более чем в 2 раза увеличивает риск развития фатальных ССО у пацие- нтов старшего возраста, и использование ГПН для проведения скрининга или в качестве диагностического критерия у пациентов старшего возраста не позволяет четко выделить группу риска ССО и требует пересмотра его клинической и прогностической значимости.
Арсенал сахароснижающих препаратов, применяемых при лечении СД 2 достаточно большой и продолжает пополняться. Помимо производных сульфонилмочевины и бигуанида сюда входят секретогены-производные аминокислот, сенситайзеры инсулина – тиазолидиндионы, ингибиторы альфа-глюкозидазы и инсулины. К настоящему времени подходы к терапии СД 2 претерпели значительные изменения. Многочисленными исс- ледованиями доказана, что хотя изменение образа жизни, включающего и диетический режим является краеугольным в терапии СД 2, необходимость в фармакотерапии заболевания практически наступает вскоре после манифестации диабета. Общеизвестно, что гликемический контроль СД 2 предусматривает снижение гликированного гемоглобина (HbA1c) максимально близко к норме. В последние годы, изучая факторы, влияющие на этот показатель, исследователи пришли к выводу, что важнейшая роль в повышении HbA1c принадлежит постпрандиальной гипергликемии. Постпрандиальные «пики» являются следствием выпадения ранней фазы секреции инсулина, являющегося общим для всех больных СД 2. Исходя из этого положения, современный подход к терапии СД 2 должен иметь направленность на снижение этих «пиков» концентрации глюкозы, а следовательно, и HbA1c. Таким образом, восстановление прандиальной секреции инсулина яв- ляется важной целью терапии СД 2, и в этой области имеются удачные разработки.
Коррекция постпрандиальной гликемии
Важность контроля постпрандиальной гликемии в первую очередь как ведущего фактора сердечно- сосудистого риска предопределили создание нового направления в лечении СД 2 – прандиальной регуляции глюкозы.
Одним из прандиальных регуляторов гликемии является ингибитор альфа-глюкозидазы – акарбоза. Препят- ствуя ферментативному расщеплению поли- и олигосахаридов, препарат предупреждает всасывание моносахаридов (глюкозы) и снижает резкий подъем сахара крови после еды. Ингибирование альфа-глюкозидазы
акарбозой происходит по принципу конкуренции за активный центр фермента, расположенного на поверхно- сти микроворсинок тонкого кишечника. Предотвращая подъем гликемии после приема пищи, акарбоза достоверно снижает уровень инсулина в крови, способствуя улучшению качества метаболической компенсации, следствием которого является снижения уровня HbA1c.
Преимуществом акарбозы является то, что при монотерапии она не вызывает гипогликемии. Некоторых вра- чей настораживает такой побочный эффект акарбозы, как метеоризм. Следует напомнить, что данное побочное явление заложено в механизме действия препарата, так как нерасщепленные углеводы в дистальных отделах кишечника подвергаются брожению. Отсюда можно сделать вывод, что ограничение в диете углеводов сведет к минимуму данный побочный эффект. С другой стороны, для большинства пожилых больных со склонностью к запорам этот эффект является положительным, так как регулирует стул без дополнительного приема слабительных.
Оптимальными сахароснижающими препаратами на современном этапе являются те, которые не только снижают гликемию, но и обладают минимальной способностью провоцировать развитие гипогликемических состояний. Основываясь на данных исследований, доказывающих важную роль аминокислот в процессе секреции инсулина b-клетками непосредственно в процессе еды, было начато изучение сахароснижающей активности аналогов фенилаланина и бензоевой кислоты, увенчавшееся синтезом натеглинида и репаглинида. Натеглинид является химическим производным аминокислоты D-фенилаланина, обладающий инсулинотро- пным эффектом, который позволяет уменьшать «пики» постпрандиальной гипергликемии путем физиологической секреции инсулина. Натеглинид в 50 раз активнее стимулирует секрецию инсулина, чем его предшес- твенник D-фенилаланин. Под действием натеглинида характер секреции инсулина напоминает физиологическую раннюю быструю фазу секреции гормона, наблюдаемую у здоровых лиц. Стимуляция второй фазы секреции инсулина под действием натеглинида зависит от уровня гликемии и наблюдается лишь при гиперг- ликемии. Это естественно позволяет избежать гиперинсулинемии и гипогликемии. Результаты многоцентровых клинических испытаний, проведенных наряду с другими странами и в России, свидетельствуют о его эффективности и безопасности при лечении больных СД 2. Монотерапия натеглинидом предотвращает выраженную постпрандиальную гликемию, что в итоге приводит к снижению уровня HbA1c.
Репаглинид входит в семейство карбамоилметилбензойной кислоты. Его механизм действия так же, как и механизм действия натеглинида, опосредован АТФ-зависимыми калиевыми каналами, однако в отличие от препаратов сульфонилмочевины и натеглинида репаглинид имеет свой специфический участок связывания в области К+-канала на бета-клетке. Проведенный сравнительный экспериментальный анализ различных блокаторов АТФ-зависимых К+-каналов свидетельствует о том, что репаглинид не взаимодействует с местом связывания сульфонилмочевины на SUR 1. Препарат обладает высокой селективностью в стимуляции сек- реции инсулина и, что очень важно, в отличие от других не вызывает прямой экзоцитоз гормона роста и глю- кагона, имеющих нежелательный сахароповышающий эффект. Начало действия репаглинида менее 10 мин, и его пик действия наступает буквально через 1 ч. При этом период полужизни препарата также приблизите- льно составляет 1 ч. Это обеспечивает быстрое высвобождение инсулина в связи с приемом пищи и «физи- ологический» профиль концентрации инсулина в промежутках между приемами пищи и ночью.
Клиническую эффективность препарата исследовали в ряде плацебо-контролируемых исследований разли- чной длительности, оценивавших динамику всех показателей гликемического контроля на фоне лечения репаглинидом. По этим данным, снижение уровня ГПН на 3,9 ммоль/л, ППГ на 6,2 ммоль/л и HbA1c на 2,7% является свидетельством высокой клинической эффективности препарата. Формы выпуска репаглинида по- зволяют осуществлять индивидуальную титрацию препарата, причем, анализируя показатели динамики HbA1c (7,33 и 7,24% соответственно, при исходном – 8,5%), было отмечено, что прандиальная доза репагли- нида может титроваться как по препрандиальному, так и по постпрандиальному уровню гликемии.
Натеглинид или репаглинид могут применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с метформином, инсулином и глитазонами, что при неэффективности монотерапии позволяет добиться хороших результатов гликемического контроля и тем самым отсрочить начало инсулинотерапии.
В многочисленных исследованиях была доказана безопасность применения аминокислотных секретогенов. Ни в одном из наблюдений не отмечено достоверного увеличения массы тела. Препараты можно применять у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина не менее 30 мл/мин) и печени.
Заключение
В последние годы многочисленные исследования доказали взаимосвязь пиков постпрандиальной гликемии и осложнений СД. Длительные периоды гипергликемии, наблюдаемые между приемами пищи, приводят к повышению среднего уровня гликемии и HbA1c. Подобные эпизоды постпрандиальной гипергликемии играют важнейшую роль в развитии ССО наряду с поражением сосудов и мелкого калибра. Следовательно, уменьшение постпрандиальных пиков гликемии имеет важное значение в профилактике диабетических осложне- ний на ранних этапах. Наиболее эффективными пероральными прандиальными регуляторами являются производные аминокислот – репаглинид и натеглинид, восстанавливающие инсулиновый ответ в связи с приемом пищи. Они могут применяться в гибком режиме (при пропуске еды пропускается прием препарата), что способствует высокой комплаентности и улучшению качества жизни пациентов.
Что такое постпрандиальная гликемия
Комплексное исследование, позволяющее оценить характер течения сахарного диабета, эффективность проводимой терапии, выявить нарушения и определить риск развития вероятных осложнений со стороны почек и сердечно-сосудистой системы.
Синонимы английские
Monitoring of Diabetes Mellitus.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь, суточную мочу.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Сахарный диабет (СД) – группа заболеваний, связанных с недостаточной продукцией инсулина и/или невосприимчивостью тканей к его действию, которые сопровождаются нарушением углеводного обмена и повышением уровня глюкозы в крови (гипергликемией). Наиболее распространенными являются СД 1-го типа (инсулин-зависимый), СД 2-го типа (инсулин-независимый), гестационный СД (возникший во время беременности). Они отличаются механизмами развития болезни, но имеют одинаковый биохимический признак – повышение уровня глюкозы в крови.
Главным источником энергии в организме является глюкоза, стабильный уровень которой поддерживается гормонами инсулином и глюкагоном. Гипергликемия в результате разных причин (например, после обильного приема высокоуглеводной пищи) приводит к стимуляции бета-клеток островковой ткани поджелудочной железы и выделению инсулина. Инсулин способствует проникновению избытка глюкозы в клетки и нормализации углеводного обмена. При недостаточном выделении инсулина поджелудочной железой и/или невосприимчивости рецепторов клеток к его воздействию уровень глюкозы в крови возрастает. Нарушения углеводного обмена могут возникнуть постепенно. Клинические признаки, которые позволяют заподозрить сахарный диабет: учащение мочеиспускания, увеличение количества выделяемой мочи, жажда, повышение аппетита, утомляемость, ухудшение зрения, замедленное заживление ран, повышенная восприимчивость к некоторым инфекциям. Во многих случаях в ранний период болезни выраженные клинические симптомы отсутствуют благодаря компенсаторным способностям организма и выделению избытка глюкозы с мочой. Гипергликемия может сопровождаться нарушением кислотно-щелочного и электролитного баланса, дегидратацией, кетоацидозом, развитием комы и требовать неотложных реанимационных мероприятий. Хроническая гипергликемия приводит к повреждению сосудов, нервов, ухудшению зрения (диабетической ретинопатии, катаракте), развитию диабетической нефропатии и почечной недостаточности, сердечно-сосудистым заболеваниям, инсультам, инфарктам. Своевременная диагностика, регулярное наблюдение и адекватное лечение предотвращают прогрессирование сахарного диабета и развитие осложнений.
Согласно рекомендациям ВОЗ (2002), для мониторинга течения сахарного диабета необходимо регулярно осуществлять контроль таких основных лабораторных показателей, как глюкоза крови, гликированный гемоглобин, креатинин, альбумины в моче, липидограмма.
Уровень хронической гипергликемии прямо коррелирует с развитием осложнений сахарного диабета обоих типов. Например, у пациентов с более низким уровнем сахара в крови намного реже возникает ретинопатия, нейропатия и нефропатия. Для мониторинга уровня сахара в крови пациентов с СД и оценки эффективности терапии простое определение глюкозы сыворотки является недостаточным. Более рациональным периодическим исследованием является выявление уровня гликированного гемоглобина, которое должно осуществляться каждые 3-4 месяца.
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Представлены средние показатели согласно рекомендациям здравоохранительных организаций различных стран. Рекомендованные лечащим врачом целевые показатели могут отличаться ввиду индивидуальных данных пациента.
Cверхбыстродействующий инсулин аспарт: максимальное приближение контроля прандиальной гликемии к физиологическому уровню.
Для предотвращения сердечно-сосудистой смертности, ассоциированной с увеличением постпрандиальной гликемии, необходим контроль уровня глюкозы после еды. Решение – сверхбыстродействующий инсулин, имитирующий эндогенную секрецию инсулина здорового человека.
Снижение постпрандиального уровня глюкозы (ППГ) у пациентов с сахарным диабетов (СД) является ключевым фактором оптимизации общего гликемического контроля и достижения гликемических целей [1, 2].
До недавнего времени сахароснижающая тактика в терапии СД опиралась преимущественно на показатели гликемии натощак [3]. Но к сегодняшнему дню получено достаточное количество данных, показывающих, что контроль показателей постпрандиальной гликемии не менее важен для достижения целевых показателей гликированного гемоглобина [4]. Исследования убедительно демонстрируют, что постпрандиальная гипергликемия является независимым фактором риска развития макроангиопатических осложнений [5], ассоциируется с повышенным риском ретинопатии [6], снижением миокардиального объема крови и миокардиального кровотока, увеличением риска развития рака 9, нарушением когнитивной функции у лиц старшего возраста [10], а также приводит к развитию оксидативного стресса, воспаления и эндотелиальной дисфункции [11].
Патогенез постпрандиальной гипергликемии и ее прогностическое значение
В норме, у здоровых людей, в ответ на поступление глюкозы с пищей начинается немедленная секреция инсулина. Первая, ранняя фаза секреции инсулина достигает максимума в течение 10 минут. Максимум следующей за ней второй фазы развивается примерно через 20 минут. Ранняя фаза секреции инсулина готовит периферические ткани к началу утилизации глюкозы и подавляет продукцию глюкозы печенью, тем самым предотвращая или ограничивая постпрандиальную гипергликемию. У пациентов с СД2 ранний ответ на углеводную нагрузку частично или полностью отсутствует (замедленный или недостаточный инсулиновый ответ). Выраженная постпрандиальная гипергликемия стимулирует вторую фазу инсулиновой секреции. Выработка инсулина во вторую фазу при СД зависит от тяжести заболевания: если функция β-клеток сохранена, инсулин секретируется в избытке, при истощении β-клеток секреция нарушается. Исследования показали, что невозможность организма справиться с острой пищевой нагрузкой углеводами вследствие относительного дефицита инсулина приводит к накоплению глюкозы в крови и развитию плохо контролируемой постпрандиальной гипергликемии [12, 13].
Повышение постпрандиального уровня глюкозы часто выявляется еще до манифестации СД. Этот показатель фигурирует в международных руководствах по лечению СД в качестве критерия, отражающего состояние углеводного обмена [14]. Так как человек пребывает в состоянии после приема пищи 6–8 и более часов в день, а в голодном состоянии – лишь небольшие периоды времени, уровень постпрандиальной гликемии и величина пиков глюкозы, связанных с приемом пищи, имеет важное значение в плане оценки рисков при СД [15].
В исследовании DECODE, в рамках которого проводилось наблюдение за 2500 участниками в течение 10 лет, была выявлена корреляционная зависимость между уровнем глюкозы через 2 часа после еды и показателем сердечно-сосудистой смертности и риском макроангиопатий, в то время как для уровня глюкозы натощак таких зависимостей выявлено не было [16]. Доказательства роста смертности в результате ССЗ по мере увеличения выраженности и длительности постпрандиальной гликемии были обнаружены и во многих других масштабных исследованиях: Chicago Heart Association Detection Project in Industry [17], Diabetes Intervention Study [18], PPS (Paris Prospective Study) [19] и т.д.
Таким образом, периоды гипергликемии, связанные с приемом пищи, и невозможность их контролировать представляются важной проблемой при СД2, и вызывают тяжелые осложнения.
Контроль постпрандиальной гликемии: современное состояние проблемы
Достижение контроля постпрандиальной гликемии у пациентов с СД возможно при назначении инсулинов с профилем абсорбции, который имитирует нормальную эндогенную секрецию инсулина после еды [20–22]. Инсулины ультракороткого действия применяются как для пациентов с СД 1 типа в режимах базис-болюсной терапии или при непрерывной подкожной инфузии инсулина, так и для пациентов с СД 2 типа, которым требуется интенсифицировать лечение базальным инсулином в сочетании с приемом пероральных сахароснижающих препаратов с помощью добавления инъекций перед приемом пищи [23].
На данный момент на рынке уже представлено несколько востребованных продуктов ультракороткого действия: инсулин аспарт [иАсп], инсулин лизпро и инсулин глулизин, которые ускоряют всасывание и обеспечивают достаточно раннее начало снижения уровня глюкозы крови. Введение в практику этих препаратов было большим прорывом после появления коротких инсулинов, и улучшило контроль постпрандиальной гипергликемии. [24, 25]. Тем не менее, скорость их всасывания при введении инсулина в начале приема пищи остается недостаточной для оптимизации ППГ [26, 27].
Максимальное снижение постпрандиальной гипергликемии, в большинстве случаев, достигается при введении этих инсулинов за 15–30 минут до еды [26, 27]. Но многие пациенты с диабетом для простоты, и в соответствии с утвержденными инструкциями, делают инъекцию непосредственно перед приемом пищи [28], в результате чего уровень глюкозы после еды снижается недостаточно быстро.
Решением существующей проблемы является сверхбыстродействующий инсулин аспарт – сверхбыстродействующий инсулин аспарт, минимизирующий отличия от нормальной постпрандиальной секреции инсулина у здорового человека.
Особенности действия и преимущества сверхбыстродействующего инсулина
Сверхбыстродействующий инсулин аспарт (иАсп) отличается от иАсп наличием двух вспомогательных веществ. Никотинамид (витамин В3) существенно увеличивает скорость всасывания после подкожного введения по сравнению с инсулином аспарт (иАсп). Аминокислота L-аргинин была добавлена для обеспечения дополнительной стабильности состава [29].
Большинство молекул иАсп существуют в виде гексамеров, которые слишком велики, чтобы абсорбироваться. Диссоциация гексамеров на мономеры ограничивает скорость всасывания. Никотинамид увеличивает долю мономеров, ускоряя процесс, и таким образом способствует более быстрому трансэндотелиальному транспорту иАсп [30].
Фармакологические свойства сверхбыстродействующего иАсп были неоднократно изучены в рамках клинических исследований, в том числе сравнивающих эффективность и безопасность применения сверхбыстродействующего иАсп и иАсп у пациентов с СД1 или СД2 [31–49]. С их помощью убедительно доказано, что:
Оптимальная коррекция постпрандиальной гликемии: клинические доказательства
В результате объединенного анализа шести клинико-фармакологических исследований пациентов с СД1 [31] и одного исследования пациентов с СД2 [32] были получены свидетельства того, что фармакокинетический профиль сверхбыстродействующего иАсп ближе имитирует физиологическую секрецию эндогенного инсулина. Во всех исследованиях фармакокинетический профиль сверхбыстродействующего иАсп был смещен влево по сравнению с иАсп. У пациентов с СД1 появление инсулина сверхбыстродействующий инсулин аспарт в кровотоке происходило на 5 минут раньше, а максимальная концентрация достигалась на 7 минут быстрее по сравнению с иАсп [31]. Более выраженное действие инсулина сверхбыстродействующий инсулин аспарт у пациентов с СД1 отмечалось в течение первых 2 часов после введения, а в течение первых 30 мин после инъекции концентрация сверхбыстродействующего иАсп была в два раза выше по сравнению с иАсп. У пациентов с СД2 препарат Cверхбыстродействующий инсулин аспарт появлялся в кровотоке на 1,2 мин раньше, а время достижения 50% концентрации было на 8,5 мин короче. Концентрация инсулина СБ аспарт в течение первых 30 мин после инъекции оказалась на 89% выше по сравнению с иАсп.
Немаловажно, что сахароснижающий эффект сверхбыстродействующего иАсп заканчивается раньше, чем у иАсп, что может потенциально уменьшить риск поздней постпрандиальной гипогликемии, наблюдаемой, когда снижение уровня глюкозы превышает абсорбцию глюкозы во время поздней постпрандиальной фазы.
Исследование, проведенное у пациентов СД1 [34], показало, что в течение первого часа после приема пищи сверхбыстродействующий иАсп вызывал не только большую периферическую скорость утилизации глюкозы, но также и большее подавление эндогенной продукции глюкозы по сравнению с иАсп. Снижение ППГ, обусловленное воздействием на печень, доказывает важность быстрой абсорбции инсулина. Также было подтверждено приближение эффектов сверхбыстродействующего иАсп к физиологическим. В исследовании было продемонстрировано, что повышение ППГ после смешанного приема пищи у пациентов с СД1, применявших сверхбыстродействующий иАСП, было значимо ближе к повышению ППГ, наблюдавшемуся у здоровых лиц, участвовавших в том же исследовании, по сравнению с группой пациентов применявших иАсп [51].
Фармакологические характеристики сверхбыстродействующего иАсп приводят к улучшению контроля ППГ и, по меньшей мере, к эффективному общему гликемическому контролю с аналогичным или сниженным риском всех гипогликемий по сравнению с иАсп. Эффективность и безопасность инсулина СБ аспарт в режиме базис-болюсной терапии у пациентов с СД1 сравнивали с иАсп в 26- и 52-недельных исследованиях. Результаты показали более низкий прирост ППГ в тесте со стандартной пищевой нагрузкой [42, 44, 45]. Кроме того, для сверхбыстродействующего иАсп было отмечено статистически достоверное снижение HbA1c на 0,10-0,15% по сравнению с иАсп. В исследованиях с пациентами с СД2, применявшими сверхбыстродействующий иАсп в базис-болюсном режиме, были достигнуты аналогичные результаты [46, 47]. Частота всех тяжелых или подтвержденных гипогликемий для сверхбыстродействующего иАсп и иАсп во всех этих исследованиях была сопоставима, и в одном 16-недельном исследовании у пациентов с СД2 наблюдалась достоверно более низкая частота гипогликемий [46, 47].
В заключение
Сверхбыстродействующий иАсп (СБ аспарт) был разработан для более быстрой абсорбции инсулина аспарт после подкожного введения. На данный момент применение этого препарата позволяет максимально приблизиться к физиологическим показателям уровня постпрандиальной гликемии. Исследования фармакокинетического и фармакодинамического профилей сверхбыстродействующего иАсп показывают их смещение влево по сравнению с иАсп во всех популяциях: взрослых, детей, пожилых людей. Новый препарат, обеспечивающий лучший контроль ППГ, имеющий как минимум сопоставимый с иАсп гликемический контроль и не увеличивающий риск гипогликемий, в большей степени способен удовлетворить потребности пациентов с диабетом. Приближение эффекта СБ аспарт к секреции инсулина во время еды у здоровых индивидуумов дает реальную возможность снизить риск осложнений сахарного диабета и повысить качество жизни.