что такое патогенетическая терапия при коронавирусе
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПРОТИВ ПАНДЕМИИ
В рамках сессии эксперты представили последние достижения отечественной и мировой практики, а также обнародовали данные исследований, демонстрирующие опыт успешного применения оригинальных отечественных разработок в терапии COVID-19.
Ситуация с заболеваемостью COVID-19 остается тяжелой во всем мире. По статистике количество населения планеты, заболевших COVID-19, приблизилось к 250 млн человек, а летальность превысила 2%. В России зарегистрировано более 8 млн инфицированных коронавирусом, и количество больных продолжает увеличиваться.
«Коронавирус – это не вирус гриппа, он намного опаснее, – подчеркнул в своем выступлении Михаил Костинов, заведующий кафедрой эпидемиологии и современных технологий вакцинации ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. – Примерно у 15-20 % людей, переболевших COVID-19 в среднетяжелой или тяжелой форме, здоровье уже не вернется к своему нормальному состоянию. С ними надо будет работать психологам, врачам общей практики, узким специалистам».
С учетом вышесказанного лечение больных COVID-19 должно быть направлено на повышение противовирусного иммунитета и ослабление системного воспаления, причем патогенетическую терапию следует применять на всех стадиях заболевания.
В качестве примера Михаил Костинов привел азоксимера бромид (российская торговая марка «Полиоксидоний»), подчеркнув, что этот препарат может активировать клеточный иммунитет и нормализовать уровень провоспалительных цитокинов. Действие азоксимера бромид направлено на активацию противовирусных иммунных механизмов, к которым относятся гуморальные факторы, как, например, интерферон и клеточные, натуральные киллеры, макрофаги и цитотоксические клетки. Одновременно для азоксимера бромида была показана способность подавлять нетоз – один из факторов,ответственный за гипервоспаление и нарушение гемореологии. «Согласно исследованию in vitro, препарат Полиоксидоний, подавляет формирование НВЛ с одновременным повышением активности фагоцитоза», – констатировал Михаил Костинов. Он также сообщил, что в России широко изучалось применение Полиоксидония у иммунокомпрометированных пациентов с инфекционными заболеваниями, в т.ч. у пациентов с пневмонией (3-я стадия развития COVID-19). Исследования показали, что данный препарат может уменьшать длительность и тяжесть течения заболевания, в том числе за счет снижения уровня ИЛ-6 у пациентов с пневмонией, а также кратного повышения уровня гуморального иммунного ответа.
Эксперт подробно остановился на многоцентровом открытом наблюдательном исследовании по оценке эффективности и безопасности применения препарата Полиоксидоний. В этом исследовании принял участие 81 пациент, треть из которых были старше 60 лет. Порядка 72,8% из общего количества нуждались в кислородной поддержке, а 13,6% находились в крайне тяжелом состоянии, на инвазивной вентиляции легких. Всем пациентам назначался азоксимера бромид и проводилась базовая терапия в соответствии с актуальными на тот момент временными методическими рекомендациями по лечению COVID-19.
Результаты исследования показали, что к 15-му дню лечения 63% пациентов все еще находились в стационаре, а 37% больных уже были выписаны. В то же время количество больных, нуждающихся в респираторной поддержке, резко снизилось по сравнению с исходным уровнем. На инвазивной вентиляции легких из 11 пациентов оставалось только 2 человека. К концу исследования все за исключением одного тяжелого пациента были выписаны.
Между тем, как отметил Михаил Костинов, больные COVID-19 нуждаются в медицинской помощи не только в острый период инфекции, но и на этапе реабилитации для восстановления функций различных органов и систем. Практика показала, что этот процесс довольно длителен и требует применения оптимальных тактик. Согласно данным международных исследований, из числа пациентов, которые тяжело переболели и наблюдались в стационаре, только 13% спустя 2 месяца после выписки чувствуют себя хорошо и могут заниматься привычными делами и работой. Остальные же ощущают влияние постковидного синдрома, который может длиться до 1 года и более.
NAME] => URL исходной статьи [
Ссылка на публикацию: remedium.ru
Код вставки на сайт
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПРОТИВ ПАНДЕМИИ
В рамках сессии эксперты представили последние достижения отечественной и мировой практики, а также обнародовали данные исследований, демонстрирующие опыт успешного применения оригинальных отечественных разработок в терапии COVID-19.
Ситуация с заболеваемостью COVID-19 остается тяжелой во всем мире. По статистике количество населения планеты, заболевших COVID-19, приблизилось к 250 млн человек, а летальность превысила 2%. В России зарегистрировано более 8 млн инфицированных коронавирусом, и количество больных продолжает увеличиваться.
«Коронавирус – это не вирус гриппа, он намного опаснее, – подчеркнул в своем выступлении Михаил Костинов, заведующий кафедрой эпидемиологии и современных технологий вакцинации ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. – Примерно у 15-20 % людей, переболевших COVID-19 в среднетяжелой или тяжелой форме, здоровье уже не вернется к своему нормальному состоянию. С ними надо будет работать психологам, врачам общей практики, узким специалистам».
С учетом вышесказанного лечение больных COVID-19 должно быть направлено на повышение противовирусного иммунитета и ослабление системного воспаления, причем патогенетическую терапию следует применять на всех стадиях заболевания.
В качестве примера Михаил Костинов привел азоксимера бромид (российская торговая марка «Полиоксидоний»), подчеркнув, что этот препарат может активировать клеточный иммунитет и нормализовать уровень провоспалительных цитокинов. Действие азоксимера бромид направлено на активацию противовирусных иммунных механизмов, к которым относятся гуморальные факторы, как, например, интерферон и клеточные, натуральные киллеры, макрофаги и цитотоксические клетки. Одновременно для азоксимера бромида была показана способность подавлять нетоз – один из факторов,ответственный за гипервоспаление и нарушение гемореологии. «Согласно исследованию in vitro, препарат Полиоксидоний, подавляет формирование НВЛ с одновременным повышением активности фагоцитоза», – констатировал Михаил Костинов. Он также сообщил, что в России широко изучалось применение Полиоксидония у иммунокомпрометированных пациентов с инфекционными заболеваниями, в т.ч. у пациентов с пневмонией (3-я стадия развития COVID-19). Исследования показали, что данный препарат может уменьшать длительность и тяжесть течения заболевания, в том числе за счет снижения уровня ИЛ-6 у пациентов с пневмонией, а также кратного повышения уровня гуморального иммунного ответа.
Эксперт подробно остановился на многоцентровом открытом наблюдательном исследовании по оценке эффективности и безопасности применения препарата Полиоксидоний. В этом исследовании принял участие 81 пациент, треть из которых были старше 60 лет. Порядка 72,8% из общего количества нуждались в кислородной поддержке, а 13,6% находились в крайне тяжелом состоянии, на инвазивной вентиляции легких. Всем пациентам назначался азоксимера бромид и проводилась базовая терапия в соответствии с актуальными на тот момент временными методическими рекомендациями по лечению COVID-19.
Результаты исследования показали, что к 15-му дню лечения 63% пациентов все еще находились в стационаре, а 37% больных уже были выписаны. В то же время количество больных, нуждающихся в респираторной поддержке, резко снизилось по сравнению с исходным уровнем. На инвазивной вентиляции легких из 11 пациентов оставалось только 2 человека. К концу исследования все за исключением одного тяжелого пациента были выписаны.
Между тем, как отметил Михаил Костинов, больные COVID-19 нуждаются в медицинской помощи не только в острый период инфекции, но и на этапе реабилитации для восстановления функций различных органов и систем. Практика показала, что этот процесс довольно длителен и требует применения оптимальных тактик. Согласно данным международных исследований, из числа пациентов, которые тяжело переболели и наблюдались в стационаре, только 13% спустя 2 месяца после выписки чувствуют себя хорошо и могут заниматься привычными делами и работой. Остальные же ощущают влияние постковидного синдрома, который может длиться до 1 года и более.
Предотвратить тяжелое течение болезни. Как работает лекарство от COVID-19
В обновленных рекомендациях Минздрава по диагностике и лечению COVID-19 первым упоминается противовирусное средство фавипиравир — в России его выпускают под названиями «Арепливир», «Коронавир» и «Авифавир». Судя по клиническим испытаниям у нас и за рубежом, оно эффективно борется с размножением вируса в организме, сокращает срок лечения и пригодно для амбулаторных больных. Однако врачи на местах скептически относятся к новому лекарству и не спешат его назначать. РИА Новости вместе с экспертами разбирается, как действует препарат и почему медицина дает ему зеленый свет.
Что выяснили японские ученые
С началом пандемии COVID-19 ученые сразу стали искать средство против возбудителя заболевания. Создавать с нуля специфическое лекарство — долго, на это уйдут годы, поэтому анализировали уже имеющиеся.
Одним из кандидатов стал фавипиравир, разработанный японской компанией Toyama Chemical в 2002 году как лекарство от гриппа. Он нарушает процессы размножения РНК-содержащих вирусов, к которым относится и SARS-CoV-2, запускает процессы их самоуничтожения в организме. В тестовом режиме препарат дали пациентам с COVID-19.
В предварительном отчете наблюдательной программы в Японии, проведенной в мае на более чем двух тысячах человек, сказано: принимавшим фавипиравир становилось лучше уже на седьмой день лечения. Положительную динамику наблюдали у 73,8% легких больных, у 66,6% среднетяжелых и у 40,1%, среди которых были люди с сердечно-сосудистыми проблемами, сахарным диабетом и хронической болезнью легких.
Всего в мире зарегистрировано 39 клинических исследований фавипиравира. В Китае, Индии, Таиланде его одобрили для лечения. Рекомендован он и в России. Однако у врачей-практиков насчет препарата неоднозначное мнение.
Сомнения и доказательства
«К нему относятся по-разному — кто-то строго следует рекомендациям Министерства здравоохранения, кто-то вообще не назначает, поскольку не слишком уверен в эффективности», — отмечает Павел Никитин из Национального медицинского исследовательского центра нейрохирургии имени Н. Н. Бурденко.
По его словам, фавипиравир действительно продемонстрировал в доклинических исследованиях противовирусную активность в отношении других РНК-содержащих вирусов. Но чтобы однозначно его рекомендовать, нужны более глубокие и обстоятельные изыскания по стандартам доказательной медицины. «Научных данных, на мой взгляд, пока маловато», — говорит ученый.
Скептически настроен и Дмитрий Росуховский, сосудистый хирург, главный врач клиники «Ластикмед» в Санкт-Петербурге: «Уже год прошел с начала испытаний потенциально надежных средств от коронавируса. И все недостаточно эффективны».
Настороженность к фавипиравиру, считает он, объясняется негативным опытом применения других препаратов, воздействующих на причину заболевания.
Врачи, которые тестировали лекарства на основе фавипиравира в клинике, иного мнения.
«С «Арепливиром» мы имеем дело, как только он появился. Опыт использования получили от сотрудников кафедры инфекционных болезней — они первыми приняли пациентов с COVID-19. С сентября отслеживаем данные областной больницы. У нас есть представление о работе препарата и с практической точки зрения, и с научной, поскольку коллеги из университета участвовали в клинических испытаниях», — рассказывает кандидат медицинских наук Людмила Твердова, врач-эндокринолог высшей категории, доцент Рязанского государственного медицинского университета имени академика Павлова.
В ходе рандомизированного исследования пациентам давали противовирусные лекарства или препараты стандартной терапии, рекомендованные Минздравом. Оказалось, что получавшие «Арепливир» в составе комплексного лечения меньше времени проводили в стационаре и быстрее вставали на ноги.
«В идеале клинические испытания планируют годами, набирают сотни пациентов, рассматривают мишени для действия молекул. Но у нас уникальная ситуация. Нет ни одного препарата, разработанного специально от COVID-19. Лекарства от малярии, несмотря на побочные эффекты, использовали в нашей стране на практике. Фавипиравир же никогда не применялся в России. Да, он зарегистрирован в Японии, и множество научных статей описывают его успешное действие в отношении разных РНК-вирусов — скажем, гриппа или даже Эболы. Но российским врачам он пока не очень знаком, этим во многом и объясняется скепсис. Единственный путь — клинические исследования», — говорит Кира Заславская, национальный медицинский менеджер ООО «Промомед», производящего «Арепливир».
Лекарства от COVID-19 испытывают по ускоренной процедуре. Это снижает бюрократические трудности, отмечает Заславская, но не умаляет ценности результатов, которые в любом случае должны обладать статистической значимостью. В исследовании «Арепливира» участвовало 206 человек, «Коронавира» — 168. Для третьего испытания анонсировано 540 участников, итоги еще не опубликованы. «Все данные, и российские, и международные, идут в копилку. Скоро мы получим высший уровень доказательности результатов клинических исследований фавипиравира», — подчеркивает эксперт.
«Эффективен на ранних стадиях»
«Мы заметили, что препарат «Арепливир» более эффективен в первые пять дней болезни, на ранних стадиях. По нашему мнению, лучше использовать его амбулаторно, а не только в стационаре, куда пациенты поступают со средней и тяжелой формой. Кроме того, он снижает действенность заражения», — делится наблюдениями Людмила Твердова.
О том, что лекарства на основе фавипиравира можно применять не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях, говорится и во временных рекомендациях Минздрава.
«Чтобы снизить риски тяжелого течения и, соответственно, нагрузку на систему здравоохранения, нужно использовать эффективные препараты. Фавипиравир действует на механизм размножения вируса напрямую, и сейчас он такой единственный. В исследовании «Арепливира», которое проводилось на среднетяжелых пациентах, после курса приема у 98% больных наблюдалась элиминация вируса. Это продемонстрировано в исследовании наших коллег», — говорит Заславская.
Противовирусная терапия нужна для того, чтобы легкая форма не перешла в среднетяжелую, а среднетяжелая — в тяжелую. Конечно, рано или поздно элиминация вируса происходит сама собой. Но если к этому моменту есть масштабные поражения и гиперактивация иммунной системы, то риск серьезных осложнений очень высок, поясняет представитель «Промомеда».
Вскоре компания запускает наблюдательные исследования применения «Арепливира» в рутинной клинической практике. Врачи получат новые данные о безопасности и эффективности препарата.
Эффективно, а доступно ли?
Итак, производители и исследователи фавипиравира настроены оптимистично, однако до недавнего времени его выдавали только в стационарах, купить в розницу было практически невозможно даже в Москве. В регионах до сих пор проблемы с заказом через интернет-сервисы — лекарства просто «нет в наличии».
Сейчас ситуация начала меняться. Препараты появились в аптеках, но только в тех, что подключены к системе цифровой маркировки, введенной 1 июля этого года в России. Теперь производитель наносит уникальный QR-код на каждую упаковку, чтобы ее можно было отследить на каждом этапе от конвейера до потребителя. Дистрибьюторы и аптечные сети должны считывать метку и занести в федеральную базу данных — ИС МДЛП.
На практике все это вылилось в хаос: система регулярно давала сбои, документы длительно не обрабатывались, обращения в техподдержку оставались без решения. По факту дефицита лекарств нет, часто они уже лежат на складе поставщика, а продать их нельзя. «Проблема коснулась и лекарственных препаратов, применяемых для лечения ковидной инфекции, в некоторых компаниях оборот данных препаратов приостановлен», — пояснили РИА Новости в пресс-службе Ассоциации российских фармацевтических производителей (АРФП).
Чиновники получили множество жалоб и обращений на работу новой системы маркировки и со стороны производителей, и от аптечных сетей. Только АРФП направила три письма М. В. Мишустину, В. И. Матвиенко, В. В. Володину, где предложила «установить особый порядок работы с ИС МДЛП на время эпидемии COVID-19 с целью беспрепятственного движения продукции в цепи поставок». В итоге 27 октября Минпромторг пошел навстречу и упростил порядок работы с системой.
Сейчас препарат стоит порядка 5500 рублей за упаковку. Нередко этого достаточно на курс лечения, ведь главная задача — остановить распространение вируса. Самолечение недопустимо — лекарство отпускают только по назначению врача.
«Амбулаторные пациенты могут приобрести препарат по рецептурному бланку номер 107 (не строгой отчетности) от участкового терапевта, либо пульмонолога, либо врача общей практики. Трудности с получением рецепта не должно быть», — пояснила Людмила Твердова.
Впрочем, препараты фавипиравира будут выдавать бесплатно тем, кто лечится на дому. В Москве это уже делают, на очереди — регионы. На днях правительство приняло решение о выделении на эти цели пяти миллиардов рублей. Средства переведены субъектам Федерации, начались закупки. «До конца года бесплатными лекарствами за счет средств федерального бюджета будут обеспечены не менее 640 500 пациентов без учета города Москвы», — говорится в официальном сообщении Минздрава России.
Как сообщили РИА Новости в ООО «Промомед», завод в два раза увеличил мощности, что достаточно для удовлетворения потребностей регионов, сейчас активно идет отгрузка товара.
Взгляд специалистов из красной зоны на особенности патогенетической терапии и реабилитации пациентов с COVID-19 и неврологическими заболеваниями
В начале 20-х гг. XXI в. мир столкнулся с серьезными проблемами, связанными с COronaVIrus Disease 2019 (COVID-19). Несмотря на огромные усилия, многие из проблем остаются нерешенными, многие вопросы – без ответа.
На сегодняшний день одной из основных задач медицинского сообщества является поиск своевременной и эффективной терапии, а также способов реабилитации пациентов с COVID-19.
COVID-19 вызывается вирусом Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2 (SARS-CoV-2). Данный вирус включает 43 вида РНК-содержащих вирусов, объединенных в два подсемейства [1].
У людей коронавирусы могут вызывать ряд заболеваний – от легких форм острой респираторной вирусной инфекции до тяжелого респираторного синдрома.
В настоящий момент времени известно семь коронавирусов, поражающих человека [1], первый из которых (HCoV-229E) был выделен в 1965 г. из носоглотки пациентов с острой респираторной вирусной инфекцией при остром рините. В 1975 г. коронавирус был выделен из экскрементов детей с энтероколитом. В 2002 г. зафиксирован первый случай тяжелого острого респираторного синдрома (атипичной пневмонии), вызванного SARS-CoV. В 2015 г. в Южной Корее отмечена вспышка ближневосточного респираторного синдрома, возбудителем которого стал MERS-CoV. В конце 2019 г. зарегистрированы первые случаи COVID-19 и выявлен ее возбудитель SARS-CoV-2, который представляет собой оболочечный одноцепочечный РНК-вирус, способный передаваться от человека к человеку. Природным резервуаром SARS-CoV-2 признаны летучие мыши, промежуточными хозяевами – верблюды и гималайские циветты, которые относятся к семейству виверровых. Так, в 2003 г. китайские ученые установили практически полную идентичность вируса, обнаруженного в крови гималайских циветт, и коронавируса, вызывающего атипичную пневмонию (генетическое сходство – 99,8%) [2].
Генетически SARS-CoV-2 на 50% идентичен MERS-CoV, на 79% – SARS-CoV. С последним SARS-CoV-2 имеет сходную структуру рецептор-связывающего домена [3].
Одной из существенных проблем новой коронавирусной инфекции являются неврологические проявления, а также осложнения со стороны нервной системы.
С COVID-19 ассоциируется:
Первый случай острой некротической геморрагической энцефалопатии, развившейся на фоне COVID-19, был описан в марте 2020 г. [4]. Для данной патологии в рамках COVID-19 характерно симметричное многоочаговое поражение тканей головного мозга с вовлечением в патологический процесс таламуса. Кроме того, наблюдается поражение ствола головного мозга и мозжечка [4]. Безусловно, стволовая локализация может способствовать развитию или усугублению тяжелой дыхательной недостаточности.
Ассоциированный с COVID-19 менингит впервые описан в Японии в мае 2020 г. у 24-летнего мужчины. РНК вируса SARS-CoV-2 был обнаружен не в назофарингеальном содержимом, а в ликворе [5].
В ряде случаев при новой коронавирусной инфекции отмечаются метаболические изменения в тканях головного мозга, идентичные изменениям при лейкоэнцефалопатии, возникающей на фоне гипоксии головного мозга. Речь, в частности, идет о снижении уровня N-ацетиласпартата, повышении концентрации холина и миоинозита, а также лактата, в последнем случае выраженном [6].
Ряд авторов описывают острую диссеминированную лейкоэнцефалопатию у пациентов с COVID-19, которая в течение короткого периода времени развивается в кистозную дегенерацию белого вещества с атрофией головного мозга. Данное состояние получило название «вирус-ассоциированная некротизирующая диссеминированная острая лейкоэнцефалопатия» (Virus-Associated Necrotizing Disseminated Acute Leukoencephalopathy – VANDAL) [7].
Наряду с центральной нервной системой в патологический процесс может вовлекаться периферическая нервная система. Так, описаны случаи синдрома Миллера – Фишера (острая демиелинизирующая воспалительная полиневропатия) [8], проявляющегося классической клинической триадой: офтальмоплегией, мозжечковой атаксией, арефлексией. Однако встречаются случаи неполного синдрома Миллера – Фишера. У пациентов может иметь место острая атаксическая невропатия без офтальмоплегии или острый офтальмопарез без атаксии [8]. К неполному синдрому Миллера – Фишера относят изолированный краниальный полиневрит, что следует рассматривать как переходную форму от синдрома Миллера – Фишера к синдрому Гийена – Барре, развитие которого также может быть ассоциировано с COVID-19 [9]. В данном случае синдром Гийена – Барре проявляется нарастающим тетрапарезом, дыхательными и бульбарными нарушениями.
Под наблюдением авторов статьи находился пациент с коронавирусной инфекцией, на фоне которой наблюдалось острое развитие неврологической симптоматики в виде угнетения сознания (сомноленция), атаксии, наружной офтальмоплегии, пареза мимических мышц и повышения высоты глубоких рефлексов, что позволило заподозрить стволовой энцефалит Бикерстаффа, диагностика которого крайне затруднительна и основывается прежде всего на клинических проявлениях и исключении заболеваний, имеющих сходную клиническую картину. Большие надежды при верификации редких форм энцефалитов возлагали на позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ). Однако наиболее часто используемые при проведении данного исследования радиофармпрепараты (например, меченная радиоактивным 18-фтором фтордезоксиглюкоза) оказались неспецифичными. ПЭТ-симптомы, проявляющиеся при различных энцефалитах, в том числе при энцефалите Бикерстаффа, – неспецифическими и неубедительными для верификации диагноза. Надо отметить, что энцефалит Бикерстаффа относится к крайне редким заболеваниям. Так, за 70-летнюю историю изучения данной патологии описано не более 100 случаев, большинство из которых выявлены в Японии. В России зафиксировано два случая: одни в 2011 г. в Областной клинической больнице Томска [10], второй в 2015 г. в Клинической больнице № 122 им. Л.Г. Соколова Санкт-Петербурга [11], причем во втором случае специалисты не пришли к единому мнению относительно точного диагноза.
Присоединение к клинической картине энцефалита Бикерстаффа признаков периферического пареза конечностей свидетельствует о переходе данного заболевания в синдром Гийена – Барре – Штроля.
Чаще на фоне COVID-19 развиваются и прогрессируют сосудистые заболевания головного мозга как острые, так и хронические, которым и уделено наибольшее внимание в рамках данной статьи.
Среди основных причин развития и прогрессирования сосудистых заболеваний головного мозга у перенесших новую коронавирусную инфекцию указывают нарушение реологических свойств крови, а также коагулопатии, которые способствуют тромбоцитарным нарушениям и нарушениям факторов свертывания крови.
К изменению свертывающей системы крови может приводить не только инфекционный процесс, но и цитокиновый шторм, наблюдающийся при COVID-19.
Коронавирус также способствует развитию гипоксии – одной из патоморфологических причин сосудистых заболеваний головного мозга. Наряду с гипоксией в развитии и прогрессировании хронических и острых сосудистых заболеваний головного мозга при коронавирусной инфекции участвуют макро- и миркоангиопатии, такие как эдотелиит, эндотелиальный тромбо-воспалительный синдром [12]. Известно, что действие SARS-CoV-2 реализуется через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2, которые представлены в различных органах (легких, сердце, почках, кишечнике), а также в эндотелиальных клетках сосудов, что и приводит к формированию эндотелиита и в конечном итоге к эндотелиальному тромбо-воспалительному синдрому. В связи с этим новая коронавирусная инфекция нередко именуется как микрососудистый COVID-19 легочно-сосудистый обструктивный тромбо-воспалительный синдром (Microvascular COVID-19 Lung vessels Obstructive Thromboinflammatory syndrome – MicroCLOTs) [13]. При данном синдроме тромбообразование возможно не только в сосудах легких, но и в сосудах других органов, в том числе головного мозга.
В настоящее время также известен трансэндотелиальный путь проникновения SARS-CoV-2, что сопровождается выраженной системной воспалительной реакцией, которая оказывает вторичное поражающее воздействие на структуры нервной системы.
Существенным механизмом в развитии сосудистых нарушений при COVID-19 считается эндотелиальная дисфункция. Влияя на стенки сосудов, SARS-CoV-2 способствует развитию сопровождающейся апоптозом и пироптозом распространенной эндотелиальной дисфункции, которая в свою очередь приводит к нарушению микроциркуляции, что вызывает выраженные изменения кровоснабжения в тканях жизненно важных органов [14].
Одной из значимых патоморфологических причин повреждения структур головного мозга и нарушения мозговой деятельности на фоне COVID-19, причин, требующих пристального внимания и адекватной коррекции, является свободно-радикальное окисление, окислительный стресс.
Окислительный стресс – это дисбаланс между продукцией свободных радикалов и возможностями антиоксидантной защиты [15].
Свободные радикалы представляют собой молекулы и/или молекулярные фрагменты, содержащие один или несколько неспаренных электронов, присутствие которых делает данные молекулярные фрагменты высокоактивными. Активные формы кислорода являются разновидностью свободных радикалов, представляющих собой производные кислорода, которые обладают более высокой реакционной активностью, чем молекулярный кислород.
Коронавирусы инициируют гиперпродукцию активных форм кислорода путем активации генерирующих их ферментов и развития митохондриальной дисфункции [16].
Кроме того, белки SARS-CoV-2 способны проникать в эритроциты и разрушать гемоглобин, используя для этого два способа [17]. Одни вирусные белки связываются с порфирином, другие – с белковыми бета-цепями гемоглобина, вследствие чего из гемоглобина вытесняется железо – ион с переменной валентностью, который играет важную роль в образовании и метаболизме активных форм кислорода.
Вследствие перечисленных выше процессов происходит гемолиз, метаболиты которого в сочетании с повышенной концентрацией железа в плазме крови способствуют еще большей гипоксии и ацидозу. Кроме того, продукты гемолиза, являясь высокотоксичными агентами, в значительной степени усугубляют течение патологического процесса при COVID-19, особенно у пациентов с сосудистыми заболеваниями в анамнезе [17].
Утрата гемоглобином способности связывать кислород приводит к еще большей гипоксии различных органов и тканей, в данном случае гипоксии гемического (транспортного) характера. Поэтому некоторые специалисты рассматривают COVID-19-пневмонию как химический пневмонит, возникающий в результате оседания в альвеолах окисленного железа, попадающего в кровь из разрушенных эритроцитов [17].
Существенным патогенетическим механизмом развития ангионеврологических и нейрометаболических нарушений на фоне COVID-19 является энергодефицит.
На начальном этапе коронавирусной инфекции под влиянием вируса в митохондриях снижается скорость аэробного окисления и окислительного фосфорилирования [18], что способствует снижению количества аденозинтрифосфата, а также увеличению концентрации аденозиндифосфата и аденозинмонофосфата. Это не только значительно уменьшает функциональные возможности клеток, но и активирует фосфофруктокиназу. Активация данного фермента приводит к стимуляции анаэробного гликолиза [19], в связи с чем на системном уровне возрастает выраженность гипоксии и, как следствие, активность стрессовых гормонов, прежде всего катехоламинов, избыточное высвобождение которых на пресинаптическом уровне обусловливает усиление активности нейронов и потребности в энергетическом субстрате, что в условиях энергодефицита усугубляет поражение тканей головного мозга. Дисбаланс энергетического метаболизма оказывает негативное влияние на клетки, вплоть до их гибели.
Перечисленные выше механизмы развития энергодефицита на фоне коронавирусной инфекции приводят к нарушению ауторегуляции мозгового кровотока, развитию вазоспазма, а также повышению степени агрегации тромбоцитов и формированию внутрисосудистого стаза.
Своевременная, адекватная профилактика и терапия сосудистых заболеваний головного мозга у пациентов с COVID-19 приобретают особое значение в связи с более быстрым их развитием и тяжелым течением [20–22].
Учитывая вышесказанное, при выборе патогенетической терапии для пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга и COVID-19 необходимо отдавать предпочтение препаратам, которые воздействуют на основные механизмы развития и прогрессирования ангионеврологических заболеваний, протекающих на фоне коронавирусной инфекции, и отвечают требованиям, которые предъявляются к препаратам, используемым в данной популяции.
Тактика ведения пациентов с COVID-19 и сопутствующим сосудистым заболеванием головного мозга следующая.
Специфическая терапия пациентов с COVID-19 включает противовирусные средства, специфические иммунодепрессанты, антикоагулянты, стероидные гормоны, муколитики и отхаркивающие средства, жаропонижающие, антиоксидантные и эндотелий-протективные препараты.
В случае цитокинового шторма необходимо в кратчайшие сроки назначать моноклональные антитела: ингибиторы рецепторов интерлейкина 6 (ИЛ-6) (тоцилизумаб, сарилумаб), антагонисты ИЛ-6 (олокизумаб) или блокаторы ИЛ-1-бета (канакинумаб). Данные препараты показаны при наличии патологических изменений в легких, соответствующих КТ 1–4, или пневмонии среднетяжелой (вовлечение в патологический процесс паренхимы легкого ≤ 50%) или тяжелой (вовлечение в патологический процесс паренхимы легкого ≥ 50%) степени в сочетании с двумя и более признаков, таких как сатурация крови 93% и менее, одышка в покое, лихорадка более 38 °C в течение пяти дней или ее возобновление на пятый – десятый день болезни после «светлого промежутка», концентрация С-реактивного белка более 60 мг/л или ее повышение в три раза на 8–14-й дни заболевания, количество лейкоцитов менее 3,0 × 10 9 /л, абсолютное число лимфоцитов менее 1 × 10 9 /л, уровень ферритина более 250 нг/мл, ИЛ-6 более 40 пк/мл [23].
Эффективность указанного лечения при появлении перечисленных выше критериев доказана клинической практикой, в том числе в рамках деятельности Центра медицинской реабилитации СПб ГБУЗ «Городская больница № 38 им. Н.А. Семашко».
Учитывая активацию под влиянием ИЛ-6 янус-киназ 1-го и 2-го типов, можно считать целесообразным использование их ингибиторов (олумианта). Основными критериями для назначения ингибиторов янус-киназ являются состояние средней и среднетяжелой степени, инсуффляция кислородом, но не искусственная вентиляция легких, сатурация менее 94%.
Вторичная профилактика сосудистых заболеваний предполагает проведение гипотензивной, статиновой и антитромботической терапии.
Реабилитация пациентов по поводу COVID-19 включает несколько направлений:
На ранних стадиях развития коронавирусной инфекции рекомендуется антигравитационное позиционирование [24], для чего следует поднять головной конец кровати до 45–80°. Подушка заводится под плечи пациента, нижняя ее граница располагается над лопатками, чтобы избежать чрезмерного напряжения мышц шеи и формирования патологических шейных тонических рефлексов. Подушка под подколенной ямкой позволяет расслабить мышцы живота и нижних конечностей. Больному противопоказаны наклоны вперед, когда спина находится в состоянии флексии, плечи наклонены вперед, голова опущена на грудь.
При позиционировании также возможно расположение пациента на боку. Однако оно не предотвращает развития легочных осложнений.
При наличии показаний пациент может лежать на животе (пронационная позиция) или находиться в промежуточном положении между положением лежа на животе и положением лежа на боку (положение Симса) [25].
В основе положительного эффекта пронационной позиции лежит расправление гравитационно-зависимых ателектазов, улучшение вентиляционно-перфузионных соотношений и дренажа секрета дыхательных путей, более равномерное распределение воздуха.
Раннее позиционирование в пронационной позиции в сочетании с кислородотерапией и неинвазивной вентиляцией легких позволяет избежать интубации в большинстве случаев.
Правила позиционирования в пронационной позиции следующие. Головной конец кровати приподнят на 30° (для предотвращения отека лица и периорбитального отека). Пациент лежит на животе, голова повернута в сторону, под грудной клеткой и тазом подложены подушки, чтобы избежать провисания живота и его избыточного давления на диафрагму. Верхняя конечность, к которой обращено лицо, согнута в плечевом суставе под углом 80°, в локтевом – под углом 90°, ладонь располагается на опоре (матрас). Вторая верхняя конечность расположена вдоль туловища, ладонь – на опоре (матрас). Положение головы и рук изменяются каждые четыре часа. Нижние конечности могут быть выпрямлены, коленные суставы согнуты под углом 20–30°, лежат на опоре, под голеностопными суставами располагается валик, стопы приподняты над уровнем опоры под углом 30–45°. Другой вариант расположения нижних конечностей – одна конечность согнута в тазобедренном и коленном суставах под углом 80°, вторая – располагается так, как описано ранее.
Пронационная позиция применяется не реже двух раз в сутки с общим временем нахождения на животе от 12 до 16 часов. Если в течение четырех часов и более после последнего сеанса пронационной позиции индекс оксигенации (PaO2/FiO2) увеличивается более 200 мм рт. ст. при конечно-респираторном давлении менее 10 см вод. ст., такое позиционирование прекращается.
Противопоказаниями для пронационной позиции служат нарушение сознания (угнетение или ажитация), гипотензия, недавно проведенное оперативное лечение на брюшной или грудной полости, массивное кровотечение, повреждение спинного мозга, нарушение ритма сердца, в связи с чем возможна экстренная дефибрилляция и/или массаж сердца, выраженное ожирение. При выраженном ожирении пронационную позицию целесообразно заменять положением лежа на боку со сменой сторон несколько раз в сутки.
Среди проблем, связанных с пронационной позицией, указывают перегибы и дислокации интубационных трубок и венозных катетеров, трудность выполнения сердечно-легочной реанимации, развитие невритов периферических нервов верхних конечностей, повреждение носа и глаз (лицевой и периорбитальный отек, кератоконъюнктивит), трудность санации полости рта, обработки лица и глаз.
Необходимо как можно реже использовать положение лежа на спине с опущенным изголовьем (flat-позицию) и положение лежа на спине под углом 45° с поднятым по отношению к голове тазом (положение Тренделенбурга) из-за риска развития негативных гемодинамических эффектов, а также ухудшения газообмена [26].
Данные виды позиционирования возможны при уходе за пациентами.
Положение Тренделенбурга используется при проведении постурального дренажа, но в качестве одного из видов позиционирования и в течение короткого промежутка времени. При проведении данной процедуры происходит дренирование нижних отделов легких с помощью чередования пронационной позиции с положением Симса или положением Тренделенбурга. Процедура проводится под контролем основных показателей сердечно-сосудистой деятельности и сатурации крови. Ее продолжительность составляет 10–20 минут.
Одна из задач ранней мобилизации состоит в поддержании или восстановлении максимального значения гравитационного градиента (максимальный угол вертикализации пациента, при котором не развиваются ортостатические явления). Восстановление максимального значения гравитационного градиента – важное условие для проведения адекватного восстановительного лечения.
Гравитационный градиент поддерживает стабильность основных жизненных показателей в любом положении тела по отношению к гравитационному полю Земли [24]. Для поддержания и увеличения гравитационного градиента требуется вертикализация пациента.
Кроме того, для профилактики синдрома приобретенной в отделении реанимации и интенсивной терапии слабости и восстановления постурального контроля необходима пассивная и активная лечебная гимнастика.
В рамках дыхательной реабилитации особое внимание уделяется дыхательной гимнастике, цели и задачи которой у пациентов данной категории многообразны:
Грамотный и адекватный подход к проведению дыхательной реабилитации COVID-19-пневмонии необходим на всех этапах.
К сожалению, нередко приходится слышать от специалистов рекомендации о необходимости надувания шариков, резиновых мячей и игрушек, выдувания воздуха через трубочку в воду. Перечисленные упражнения могут значительно повысить внутрилегочное давление, что приведет к повреждению легочной ткани, повышению риска кровоизлияния и тромбообразования, распространению инфекционного процесса, усугублению фиброза легочной ткани. Поэтому данные упражнения должны быть исключены из программы дыхательной реабилитации.
Сказанное выше касается и некоторых упражнений из йоги.
Нередко пациентам советуют уджайи на выдохе с резким сжатием голосовых связок. Действительно, такое упражнение способствует эффективной вентиляции всех отделов легких, а также восстановлению физических и психоэмоциональных сил. Однако у пациентов с пневмонией, развившейся на фоне коронавирусной инфекции, оно может значительно увеличить внутрилегочное давление с негативными последствиями, отмеченными ранее.
Для данной категории пациентов также противопоказаны капалабхати и бхастрика, которые вызывают резкие перепады давления в грудной клетке, что в свою очередь может усугубить патологические изменения легочной ткани. Данные упражнения должны быть исключены из программы реабилитации до нормализации процесса в органах грудной клетки по данным компьютерной томографии.
Пациентам, перенесшим пневмонию на фоне COVID-19, могут быть показаны уддияна-бандха с комфортной длительностью задержки дыхания, уджайи на вдохе, вьяямы на плечевой пояс и грудную клетку, уджайи-вьяямы (лежа, сидя и стоя), динамические связки асан, задействующие грудную клетку в координации со вдохом и выдохом.
Одной из наиболее эффективных техник йоги является уддияна-бандха («лев, который побеждает слона»). Она заключается во втягивании живота внутрь и поднимании пупочной области.
Безусловно, данные упражнения необходимо проводить с учетом самочувствия пациентов и переносимости нагрузок.
Нередко у данной категории больных наблюдается поверхностное и частое дыхание, что способствует значительному увеличению соотношения так называемого мертвого функционального пространства к жизненной емкости легких и соответственно к ухудшению эффективной альвеолярной вентиляции. В данной ситуации эффективна техника полного дыхания, включающего три фазы: нижнее дыхание – диафрагмальное, или брюшное, срединное – реберное, верхнее – ключичное.
У пациентов, перенесших пневмонию на фоне новой коронавирусной инфекции, особенно после проведения искусственной вентиляции легких, нередко наблюдается слабость дыхательной мускулатуры. Для ее усиления целесообразно обучать больных произвольно изменять структуру дыхательного цикла за счет увеличения глубины вдоха и выдоха, изменения темпа дыхания, кратковременной (комфортной) задержки дыхания на вдохе и выдохе.
Для формирования подобных навыков, а также для улучшения контроля над амплитудой экскурсии грудной клетки применяются методики и приемы проприоцептивного облегчения: легкое надавливание ладонями в проекции дыхательных мышц, следование за задаваемым рукой инструктора ритмом дыхания, изменение структуры дыхательного акта с помощью расположенных на грудной клетке ладоней (увеличение глубины вдоха и выдоха), нефорсированное дыхание через слегка сжатые губы, последовательное дыхание через разные уголки рта, дыхание через одну ноздрю, контролируемое глубокое диафрагмальное дыхание с акцентом на расслабление во время выдоха [27].
Нередко советуют проведение динамических дыхательных упражнений. Для этого задействуют руки во время вдоха и выдоха, причем наиболее частой рекомендацией является поднимание и разведение рук во время вдоха и опускание и сведение во время выдоха. Однако у пациентов, страдающих COVID-19-пневмонией, основной целью данных упражнений является улучшение дренирования легких и профилактика возникновения плевральных связок, для чего целесообразно выполнение мобилизации грудной клетки и заблокированных вследствие спазма межреберных мышц. Для этого необходимо проводить упражнения согласно технике парадоксального дыхания. Данная техника, напротив, предполагает во время вдоха опускать и сводить руки, то есть выполнять движения, способствующие уменьшению объема грудной клетки, а во время выдоха – поднимать и разводить их.
При проведении дыхательной реабилитации необходимо обеспечивать усиление для эвакуации секрета из легочных альвеол и бронхиол в бронхи более высокого порядка и трахею, для чего с достаточным эффектом используется техника глубокого медленного дыхания – активные движения диафрагмой во время вдоха с частотой дыхательных движений (ЧДД) 12–15 в минуту. При выполнении данной техники надо избегать остановки дыхания на длительное время.
С целью эвакуации секрета в бронхи более высокого порядка и трахею может быть показано постоянное или прерывистое дыхание (выдох) сомкнутыми в трубочку губами.
Противопоказания для проведения физической реабилитации, в том числе дыхательной, для пациентов, перенесших COVID-19-пневмонию, следующие [28]:
При проведении реабилитации пациентов, перенесших COVID-19, также назначают физиотерапевтическое лечение: нормоксическую гипокситерапию, аэроионотерапию, аэрозольтерапию, ультрафиолетовое облучение грудной клетки, лазеро-, магнито-, ДМВ-, СМТ-терапию, полихроматический поляризованный свет, электрофорез [27].
Нормоксическая гипокситерапия заключается в применении газовой смеси с пониженным содержанием кислорода, вдыхание которой чередуется с вдыханием воздуха привычного состава при нормальном атмосферном давлении.
Данный метода способствует активации мукоцилиарного транспорта – улучшению трахеобронхиальной проходимости и облегчению отхождения мокроты, усилению альвеолярной вентиляции и уменьшению альвеолярной гипоксии, увеличению минутного объема кровотока, активации антиоксидантных систем организма (разреженный воздух угнетает активность системы перекисного окисления липидов в мембранах клеток), улучшению кровотока в тканях и органах и обогащению тканей кислородом (раскрытие нефункционирующих капилляров, стимуляция кроветворения и выброса элементов крови из депо, улучшение способности крови к транспортировке кислорода), повышению устойчивости организма к неблагоприятным факторам внутренней и внешней сред, улучшению общего самочувствия пациентов (снижение утомляемости, повышение интереса к жизни, нормализация психоэмоцинального состояния и повышение стрессоустойчивости).
Процедура осуществляется в барокамере, содержание кислорода – 30%, скорость подачи – 5 л/мин, продолжительность – 20–40 минут, частота выполнения – один-два раза в день, курс – десять процедур [27].
Аэрозольтерапия с образованием мелкодисперсных распылителей лекарственных веществ проводится в зависимости от клинических проявлений заболевания. Осуществляют ультразвуковые ингаляции противовирусными препаратами, антибиотиками, бронхолитиками, антикоагулянтами. Температура растворов должна составлять 36 °С, частота проведения – два-три раза в день, курс – шесть – восемь дней [27].
Ультрафиолетовое облучение грудной клетки проводится по полям начиная с 1/2 биодозы с ее увеличением через день на 1/2 биодозы, курс – пять – семь процедур.
Таким образом, комплексная, адекватно подобранная, своевременно начатая и грамотно проводимая патогенетическая терапия и физическая реабилитация, а также соблюдение правил ведения пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию, играют существенную роль в восстановлении функций, повышении уровня бытовой и социальной адаптации и в конечном итоге в улучшении качества жизни больных.
В то же время надо признать, что при проведении как реабилитации пациентов, перенесших COVID-19, так и терапии пациентов с острыми и хроническими сосудистыми заболеваниями головного мозга, протекающими на фоне COVID-19, существует некоторая растерянность из-за разногласий специалистов относительно правил ведения таких больных, препаратов, которые предлагается использовать. Необходимо отметить, что степень эффективности большинства таких препаратов в данной ситуации неизвестна, соответственно, целесообразность их назначения не всегда обоснованна. Заложниками ситуации становятся пациенты, которые либо получают препараты с неизвестной эффективностью, либо остаются без соответствующей терапии, которая при условии грамотного подхода, безусловно, необходима.
В связи со сказанным дальнейшее проведение исследований эффективности и безопасности тех или иных методов реабилитации и медикаментозной терапии представляется крайне важным.