что такое high grade в онкологии
Стадии рака: классификация онкологических заболеваний
Стадия онкологического заболевания дает информацию о том, насколько велика опухоль и распространилась ли она по организму. Это помогает врачам определять прогноз пациента и план лечения.
С помощью врача-онколога, резидента Высшей школы онкологии Сергея Югая разбираемся, как врачи устанавливают стадии рака и что каждая из них означает.
На что влияет стадия онкологического заболевания?
Стадирование нужно, чтобы спрогнозировать, какие у пациента шансы на выздоровление, а также чтобы определить, какой метод лечения будет наиболее эффективен в конкретном случае, — поясняет Сергей Югай.
Все начинается с медицинского осмотра и обследований — УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ-КТ и других методов в зависимости от вида рака. Затем врач берет кусочек опухоли — биопсию или удаляет опухоль целиком во время операции, а после отправляет материал на гистологический анализ, чтобы поставить диагноз.
Стадии рака по TNM-классификации
Стадии онкологического процесса описывают разными способами — это зависит от вида опухоли. Один из самых распространенных способов — стадирование с помощью TNM-классификации.
Т характеризует первичную опухоль, ее размеры и вовлечение окружающих структур в опухолевый рост, например, прорастание в стенку кишки или желудка. N говорит о наличии в лимфоузлах метастазов и количестве пораженных лимфоузлов, а М — о наличии отдаленных метастазов (во внутренних органах, костях, ЦНС или лимфоузлах, которые расположены далеко от первичной опухоли), — объясняет Сергей Югай.
Индекс Т принимает значения от 0 до 4. 0 означает, что первичная опухоль не обнаружена, 1 — опухоль маленькая, а 4 — опухоль проросла в прилегающие ткани. Таким образом, чем больше цифра рядом с Т, тем ситуация сложнее. При некоторых видах рака N принимает значение 0 или 1, при других — 0, 1 или 2, а иногда — 0, 1, 2 и 3. 0 означает, что опухоль не проникла в ближайшие лимфоузлы, а 3 — что поражено множество лимфоузлов. M0 показывает, что метастазов нет, а 1 — что метастазы есть.
Онкологи выставляют стадию по TNM клинически — до операции или когда операция не планируется и патоморфологически — при изучении удаленной во время операции опухоли, — объясняет Сергей.
Клиническая стадия обозначается буквой «c», например, cT2. Патоморфологическая — буквой «p», например, pN1.
От правильной стадии зависит тактика лечения. Например, пациент — мужчина с раком желудка и стадией cT1N0M0. Это значит, что опухоль прорастает в слизистую и подслизистый слой стенки желудка. В этом случае пациенту показана операция. Если же стадия выше (cT2N1M0, например), то есть опухоль пациента прорастает в мышечный слой, и есть метастазы в лимфоузлах, то может понадобиться химиотерапия перед операцией, которая позволит улучшить результаты лечения, — добавляет Сергей.
Стадию рака могут обозначать с помощью цифр — 0, I, II, III, IV. Что это значит?
Клинические стадии (0, I, II, III, IV) тесно связаны с системой TNM. Как правило, одна клиническая стадия включает в себя несколько вариантов стадирования по TNM. Эти варианты характеризуются схожими прогнозом и подходом к лечению. Например, стадии T1N3M0, T2N3M0, T3N2M0 рака легкого объединяются в IIIВ стадию, так как при любой из этих ситуаций пациент будет иметь примерно одинаковый прогноз и тактику лечения. В этом конкретном примере необходима химиолучевая терапия, а не операция, — комментирует Сергей Югай.
Меняется ли стадия после лечения, при прогрессировании заболевания?
Нет, стадия выставляется один раз. Но есть нюансы:
Например, мы хотим посмотреть, как опухоль ответила на лечение, чтобы понять, можно ли делать операцию. После лечения опухоль уменьшилась, и мы добавляем к стадии новые данные. При прогрессировании опухолевого процесса первоначальная стадия также остается прежней, но, к сожалению, прогноз будет менее благоприятный. Например, у человека II стадия рака желудка. Он прооперирован, и прогноз у него хороший. Через 2 года врачи обнаруживают у пациента метастазы в легких. Стадия остается II, но рак у пациента уже метастатический, что очень усложняет положение, — говорит Сергей.
Бывает, что люди сравнивают свою ситуацию с историями других пациентов. Если речь идет о разных онкологических заболеваниях, то такие сравнения некорректны — это заболевания с разными прогнозами и схемами лечения:
Например, с нейроэндокринным раком поджелудочной железы люди могут жить десятилетиями, а при метастатической стадии рака поджелудочной железы — полгода или год, — объясняет врач-онколог.
Что может повлиять на прогноз людей с одинаковой стадией и одним видом рака?
Сергей Югай выделяет три фактора:
Стадии рака
Все опухоли (или, на языке врачей — новообразования) делят на две большие группы: доброкачественные и злокачественные. Первые обычно не опасны для жизни, а вторые, если человек не получает лечения, приводят к гибели. В 2015 году от рака во всем мире умерло почти 9 миллионов человек.
Фатальность злокачественных опухолей связана с двумя их главными свойствами, которые, собственно, и отличают их от доброкачественных новообразований:
Для врача важно понимать, насколько сильно рак успел распространиться в организме пациента. Ведь от этого зависит лечение и прогноз. Для того чтобы упростить эту задачу и внести четкость, в течении каждого онкологического заболевания принято выделять определенные стадии.
Классификация TNM
В большинстве случаев, для того чтобы установить стадию рака, ориентируются на три характеристики злокачественной опухоли, которые соответствуют трем буквам аббревиатуры TNM. К каждой букве приписывают индекс в виде цифры или специального обозначения.
T — tumor. Эта буква обозначает первичную опухоль, ее размеры, прорастание в стенку органа, соседние ткани:
N — nodus. Когда раковые клетки отрываются от первичной опухоли и мигрируют с током лимфы, в первую очередь они попадают в близлежащие (регионарные) лимфатические узлы. Можно сказать, что это первые баррикады на пути распространения рака в организме. В зависимости от того, обнаружены ли опухолевые клетки в регионарных лимфатических узлах, N может принимать значения:
M — metastasis. Эта буква показывает, обнаружены ли в теле больного отдаленные метастазы — вторичные очаги в различных органах:
Классификация TNM применима для большинства видов рака. Она позволяет очень подробно описывать злокачественные опухоли. В пределах основных групп выделяют подгруппы, их обозначают с помощью букв, например: T1a, T1b, T1c.
Однако, зачастую система TNM оказывается слишком громоздкой и не совсем удобной. Существует ее упрощенный вариант, когда возможные сочетания значений T, N и M сводят к пяти стадиям.
Стадии злокачественной опухоли
Часто онкологи обозначают стадию рака римской цифрой от I до IV. Эта классификация основана на TNM, но она проще и зачастую удобнее:
Это очень приблизительное описание стадий. Деление зависит от типа рака, от того, в каком органе он находится. Для того чтобы обозначить подстадию, к букве приписывают цифру. Например, стадия I может делиться на подстадии IA и IB.
Сторожевой лимфатический узел
Когда хирург оперирует онкологического пациента, зачастую ему приходится решать сложную задачу: стоит ли удалять регионарные лимфатические узлы? Если в них есть раковые клетки, и они будут оставлены в организме больного, произойдет рецидив. Если же удалить «чистые» лимфоузлы, это чревато осложнением в виде лимфедемы — отека на руке или ноге из-за нарушения оттока лимфы.
Раньше врачи нередко предпочитали меньшее из зол и удаляли лимфатические узлы «на всякий случай». Современные хирурги уже не действуют вслепую и могут более точно определить показания к лимфодиссекции. Это стало возможно благодаря появлению сентинель-биопсии или биопсии сторожевого лимфатического узла.
Сторожевым называется лимфатический узел (или группа лимфатических узлов), который первым принимает лимфу, оттекающую от злокачественной опухоли. Его можно обнаружить во время операции: для этого нужно ввести в опухоль флуоресцентный краситель или препарат с радиоактивной меткой. Препарат проникает в лимфатические сосуды, затем в сигнальный лимфоузел и «прокрашивает» его. Лимфатический узел удаляют и проверяют, нет ли в нем раковых клеток.
Для обозначения состояния сигнального лимфоузла используют специальную классификацию:
Если в сигнальном лимфоузле обнаружена опухолевая ткань — это показание к удалению регионарных лимфоузлов.
Степень злокачественности
Злокачественность и степень дифференцировки — два показателя, которые тесно взаимосвязаны. Они описывают внешний вид раковых клеток под микроскопом. Степень дифференцировки показывает, насколько раковая клетка отличается от здоровой. Если она высокая — опухолевая ткань похожа на здоровую. Низкодифференцированные раковые клетки полностью теряют сходство с нормальными.
Чем ниже степень дифференцировки и выше злокачественность, тем агрессивнее ведет себя рак и быстрее распространяется в организме. Для оценки используют гистологическую классификацию:
Шкала Глисона при раке простаты
Для того чтобы оценить степень злокачественности и агрессивности рака предстательной железы, используют шкалу Глисона, разработанную в 1960-х годах. В зависимости от того, как опухолевая ткань выглядит под микроскопом, ей присваивают оценку от 1 до 5. Чем ниже оценка, тем более высокодифференцированными и менее злокачественными являются клетки. Патологоанатом должен выявить два преобладающих типа ткани и выставить две оценки. Итоговая сумма баллов может колебаться от 2 до 10. Чем она больше, тем агрессивнее ведет себя опухоль, и выше риски.
Классификации рака печени
Классификация TNM не очень хорошо отражает течение злокачественных опухолей печени, поэтому в разных странах были созданы специальные классификации печеночно-клеточного рака. Например, многие врачи используют Барселонскую клиническую классификацию. В ее рамках выделяют следующие стадии рака печени:
В некоторых странах практикуется классификация итальянской программы по изучению рака печени (CLIP). В ней учитывается четыре фактора: состояние функции печени, распространение опухолевых очагов (больше или меньше половины печени), уровень альфа-фетопротеина (опухолевый маркер) и наличие тромбоза портальной вены. По каждому показателю врач выставляет оценку 0, 1 или 2 балла. Выживаемость пациентов зависит от суммы баллов:
В соответствии с системой CLIP, всех больных печеночно-клеточным раком можно поделить на две группы: 0–2 балла — значительно более благоприятный прогноз; более 2 баллов — значительно менее благоприятный прогноз.
В 1985 году была предложена классификация Okuda, в которой учитываются: степень поражения печени, наличие асцита (скопления жидкости в брюшной полости), изменение уровня альбумина и билирубина в крови. В соответствии с классификацией Okuda, выделяют три стадии рака печени:
Почему важно установить стадию злокачественной опухоли?
Знание стадии рака по TNM и другим системам помогает онкологу решать важные задачи:
Единые классификации помогают врачам из разных клиник и стран «разговаривать на одном языке». Видя стадию опухоли, диагностированную в другой клинике, онколог четко понимает, что это значит, и как дальше работать с пациентом.
Система Grade: как упорядочить хаос
Генри Миллер писал: «Хаос — это порядок, который нам непонятен». Трансформация клеток с последующим безудержным ростом опухолевой массы представляет, на первый взгляд, участок анархии в организме, но изучение биологии канцерогенеза постепенно формирует понимание связей и законов опухолевой системы. В клинической практике переход от периода «смуты» выражается в совершенствовании классификаций опухолей. Одной из очевидных, но далеко не самых простых характеристик неоплазий является морфологическая картина. Она позволяет судить о «темпераменте» опухоли, определяющем степень ее злокачественности.
Градация (Grade) — категория степени гистологической злокачественности, основанная на том, как атипичные клетки и опухолевая ткань в целом выглядят при световой микроскопии.
Количество градаций варьирует от 3 до 4 в зависимости от типа опухоли. Если злокачественно трансформированные клетки и структурная организация опухолевой ткани близки к нормальным, опухоль является «хорошо дифференцированной» (Grade 1). Эти опухоли имеют тенденцию расти и метастазировать медленнее, чем «мало/плохо дифференцированные» (Grade 2 и/или Grade 3) или «недифференцированные» (Grade 3 или 4). Более высокий Grade сочетается с увеличением агрессивности опухоли и ухудшением прогноза.
Основываясь на этих и других различиях в микроскопической картине, патологоанатомы вычисляют числовую «оценку» большинства онкологических заболеваний. Факторы, используемые для определения степени злокачественности опухоли, различаются в зависимости от локализации.
Степень злокачественности опухоли не совпадает со стадией. Стадия определяется комбинацией значений T, N, M, описывающих размер первичной опухоли, поражение регионарных лимфатических узлов и наличие метастазов и их характеристику. Валидные гистологические системы классификации достаточно длительно используются при верификации рака молочной железы [1], предстательной железы [2], эндометрия [3], сарком мягких тканей [4] и опухолей почек [5].
Для некоторых опухолей для определения градации используют уникальные по гистологическому строению участки. Например, низкодифференцированные кластеры (poorly differentiated clusters, PDCs) рассматриваются в качестве гистопатологического предиктора рака прямой кишки. PDCs состоит из пяти и более раковых клеток, которые формируют инвазивный компонент при отсутствии железистой паренхимы опухоли (рис.1) [6].
.
Рассмотрим для примера определение гистологической градации при раке молочной железы. Для объективизации процесса и унификации используется полуколичественная оценка морфологических характеристик опухоли. В настоящее время она представлена Ноттингемской модификацией системы Скарфа-Блума-Ричардсона или Ноттингемской градирующей системой, принятой во всем мире. Кратко ее пункты отражены в таблице 1 (и пусть вас не запутает мнемоника, основанная на аналогии с Tumor/Nodulus/Metastasis).
.
Разберем составляющие ингредиенты гистологической градации.
Оценка железистых структур проводится во всех участках доставленного материала. В зависимости от доли фрагментов с наличием таких элементов выставляется определенное число баллов:
Не всякая щель в препарате – железа, могут быть и артифициальные повреждения материала. Нам нужны только структуры с четко определяемым центральным просветом, окруженным поляризованными злокачественно трансформированными клетками.
Ядерный полиморфизм – морфологическое проявление опухолевой дифференцировки на цитологическом (клеточном) уровне. Это визуальный паттерн генетических поломок в опухолевой клетке: анеуплоидии, генетической нестабильности и изменения транскрипции.
Индивидуальность во взглядах делает нас особенными личностями, но, к сожалению, в морфологической оценке выражается в субъективизме, особенно при рассмотрении ядер клеток.
Ядерный полиморфизм оценивается по балльной системе:
Количество митозов указывает на уровень пролиферативной активности опухоли. Поэтому справедливо отдать лавры самого прогностически значимого компонента гистологической градации букве «М».
Митоз или не митоз — вот в чем вопрос… Для подсчета используют только достоверные фигуры митоза, отражающие различные его стадии. Этот показатель невероятно капризен и реагирует на качество фиксации материала. Поэтому в спектр компетенций патологоанатома включается также и взаимодействие с лабораторией, чтобы осознавать возможные «помехи» и при необходимости запрашивать повторную подготовку опухолевого материала.
Рисунок 2. Grade 1: инвазивная протоковая карцинома состоит из небольших желез с достаточно однотипными ядрами. Карциномы G1 менее агрессивны и имеют лучший прогноз, чем менее дифференцированные. Они также чаще ER-положительные (иммуногистохимический показатель — экспрессия рецепторов эстрогена на опухолевых клетках), что является еще одной особенностью, связанной с более благоприятным прогно зом.
.
Рисунок 3. Grade 2: некоторые участки этой инвазивной протоковой карциномы образуют структуры наподобие трубчатых желез, но другие области представлены плохо сформированными железами с гнездными скоплениями клеток, содержащих умеренно атипичные ядра. Карциномы G2 имеют промежуточный прогноз.
.
Рисунок 4. Grade 2: эта инвазивная протоковая карцинома состоит из отдельных и гнездно расположенных атипичных клеток с выраженным ядерным полиморфизмом и высокой митотической активностью. Карциномы G3 имеют максимально неблагоприятный прогноз. Молекулярный подтип таких опухолей чаще трижды негативный (отсутствует экспрессия рецепторов эстрогена, прогестерона, отрицательный HER2), что ассоциировано с агрессивным поведением опухоли и худшим прогнозом.
Опухолевая гетерогенность проявляется и в пролиферативной активности. Для максимально точной оценки подсчет проводят в 10 HPF (high-power field, поле зрения при большом увеличении микроскопа) по периферии опухолевого узла, где ожидается наибольшее число пролиферирующих клеток. Важным аспектом являются характеристики используемого микроскопа. Количество определяемых митозов зависит от площади поля зрения. Патологоанатом должен знать объем поля зрения на окуляре и показатели объектива своего верного «помощника».
.
А — объектив Nikon или Labophot с кратностью увеличения в 40 раз (40x) или сопоставимый с диаметром поля 0,44 мм;
В — объектив Leitz или Ortholux 25x или сопоставимый с диаметром поля 0,59 мм;
С — объектив Leitz или Diaplan 40x или сопоставимый с диаметром поля 0,63 мм.
Итоговая оценка Grade основана на подсчете суммы 3 вышеуказанных компонентов:
Введение в онкологическую практику оценки степени злокачественности опухоли подчеркивает важность биологических свойств атипичных клеток. Потенциал к неконтролируемому агрессивному росту, инвазии и метастазированию можно оценить по визуальным характеристикам отдельных клеток и особенностям сформированных ими структур. Для различных локализаций новообразований разрабатываются собственные системы оценки, которые непрерывно совершенствуются. Но даже самый точный, идеально сконструированный алгоритм не будет работать при отсутствии достаточной компетенции специалиста. Сохранить ясный взгляд, педантичность и скрупулезность в течение каждого, даже самого тяжелого рабочего дня крайне важно для онкоморфологов. Их кропотливый труд завершается распечаткой листа с надписью «результаты патологоанатомического исследования», на котором в нескольких строках в графе «заключение» расписаны ориентиры для клиницистов, определяющие судьбу пациента.
Стадирование рака
Правильное и эффективное лечение рака напрямую зависит не только от определения его типа, но и от сведений о размере опухоли и степени ее распространения.
Для систематизации такой информации во всем мире принято использовать международную классификацию стадий злокачественных новообразований TNM.
Классификация TNM основана на трех факторах: размер первичной опухоли (T — tumor), вовлеченность регионарных лимфатических узлов (N — nodes) и наличие отдаленных метастазов (M — metastasis). Для каждого вида рака существует своя градация, это определяет подход к лечению, а также прогноз.
Например, для рака молочной железы показатель T определяет диаметр первичной опухоли и ее взаимодействие с окружающими тканями. Опухоль с показателями Т1-Т3, ограниченная молочной железой, определяется размером, а T4, независимо от размера, предполагает распространение опухоли на кожу или грудную стенку. В то же время, для меланомы показатель Т определяется только глубиной прорастания опухоли (инвазия до 1 мм — Т1, а более 4 мм — Т4).
Показатель N для разных опухолей тоже разный, включая количество лимфатических узлов, их размеры, выход за предел капсулы лимфатического узла и т. д. N описывает только регионарные лимфатические узлы, которые отличны для каждой конкретной опухоли. Например, для рака печени лимфатические узлы вдоль ворот печени являются регионарными — ближайшими лимфатическими узлами, собирающими лимфу от области опухоли. Но, в то же время, расположенные рядом мезентериальные или забрюшинные лимфатические узлы, уже не являются регионарными для данной опухоли, а значит, определяются как отдаленные метастазы (М).
Ранее для каждого типа рака стадия определялась взаимоотношением этих трех параметров, но со временем, по мере изучения биологии рака и механизмов развития опухолей, параметров становилось все больше. Сейчас во всем мире используют классификации 8-го пересмотра, которые каждые 5-7 лет выпускают две организации: The Union for International Cancer Control (UICC) и The American Joint Committee on Cancer (AJCC).
Сегодня стадия может быть клинической (с), когда перед операцией мы определяем ее по данным диагностических исследований. Например, при раннем раке молочной железы стадия может выглядеть так — cT2N0M0. А после операции, когда весь материал был подвергнут полноценному гистологическому исследованию, выставляется патоморфологический диагноз (р), и этот же случай может быть рестадирован в pT2pN2а (5/12) M0. Это означает, что клинически неопределяемые метастазы в подмышечных лимфатических узлах были выявлены в 5 из 12 удаленных и исследованных лимфатических узлах.
Существуют и другие нюансы, возьмем, к примеру, стадирование после проведенной неоадьювантной (предоперационной) химиотерапии (префикс yp), когда у женщины с местнораспространенным раком молочной железы сT3N1M0 лечение начали с химиотерапии, а после провели операцию и увидели, что все опухолевые клетки погибли от химиотерапевтического лечения. Это означает, что у данной женщины полный лечебный патоморфоз, а стадироваться эта ситуация будет так — ypT0ypN0, CR.
Помимо TNM, используются также следующие символы:
Стадия может зависеть даже от того, определяется ли в опухолевой ткани вирус папилломы человека (p16), как это происходит в случае с раком ротоглотки.
Не все параметры используются для каждой опухоли, но процесс стадирования становится все сложнее. Этим мы обязаны прогрессу в лечении и большим данным, диктующим необходимость все более разных подходов для разных стадий.
Стадия также определяет прогноз, хотя и здесь подходы сегодня пересматриваются. Благодаря иммунотерапии, многие (ранее «безнадежные») пациенты с самыми последними стадиями онкологического заболевания получают возможность полностью избавиться от него на долгие годы. В то время, как пациенты с третьей стадией других болезней или даже того же вида рака, не отвечающего на иммунотерапию, неуклонно прогрессируют и умирают.
Пример: 2 пациента с идентичным распространением одного и того же вида рака толстой кишки, но у одного из них есть высокий уровень микросателлитной нестабильности — фактора ответа на иммунотерапию, а у другого нет.
Онкология, как и многие другие разделы медицины, сегодня обращена в сторону персонализации. И недалек тот день, когда стадирование будет осуществляться по иному принципу — не по степени анатомического распространения, а исходя из биологических особенностей конкретного заболевания.
Степени рака мочевого пузыря
Что такое степень рака?
Степень опухоли определяется тем, как раковые клетки выглядят под микроскопом. Врач сравнивает насколько опухолевая клетка отличается от нормальной.
Рисунок. А – мочевой пузырь. Б – вид под микроскопом: 1 – слизистая оболочка, 2 – собственная пластинка, 3 – подслизистая оболочка.
В настоящее время распространены две системы классификации злокачественных поражений мочевого пузыря.
Классификация рака Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 1973 года
Низкая степень рака мочевого пузыря (1)
Здоровая ткань состоит из множества клеток разного вида, сгруппированных вместе. Если опухоль по строению напоминает здоровую ткань и ее клетки похожи на нормальные, она называется высокодифференцированной или низкой степени злокачественности. Такая опухоль растет медленно, не склонна к инвазии и имеет низкий риск метастазов. Хорошо лечится, вероятность рецидива невысока.
Средняя степень рака мочевого пузыря (2)
Раковые клетки выглядят более атипично, т.е. значительно отличаются от здоровых. Опухоль растет быстрее, имеет тенденцию к инвазивному росту, характеризуется более высокой вероятностью развития метастазов. Такая опухоль называется умеренно дифференцированной.
Высокая степень рака мочевого пузыря (3)
Такая опухоль наиболее злокачественна и опасна. Ее клетки и структура ткани абсолютно не похожи на здоровые, она быстро растет, распространяется на все слои мочевого пузыря и за его пределы, высока вероятность метастазирования. Опухоль называется низко дифференцированной. После лечения высок риск рецидива.
Классификация рака ВОЗ от 2004 года
Кроме злокачественных поражений мочевого пузыря существуют и доброкачественные опухоли, а также предраковые состояния. Классификация ВОЗ от 2004 года учитывает эти состояния и дает более детальную морфологическую оценку новообразований мочевого пузыря.
Плоские новообразования
Атипия – аномальное, отличающееся от нормального, строение клеток.
Рисунок. Плоские новообразования
Папиллярные новообразования
Рисунок. Папиллярные новообразования.
Соответствие двух классификаций
Классификация 2004 года
Классификация 1973 года
Папиллярная уротелиальная неоплазия с низким потенциалом
Папиллярная уротелиальная карцинома низкой степени злокачественности
Папиллярная уротелиальная карцинома высокой степени злокачественности
Рисунок. Соотношение классификаций
Кешишев Николай Георгиевич
Статьи по данной теме
Врачи направления
Видеоотзывы пациентов
Аденома простаты. ТУР простаты (Трансуретральная резекция) 4 года назад
Рак простаты с метастазами: 8 лет борьбы за жизнь
Коралловидный камень почки. Чрескожная нефролитотрипсия 10 дней назад