что такое буферная форма сердечного аспирина
Многоликая ацетилсалициловая кислота (к 120-летию создания антиагреганта)
Ацетилсалициловая кислота открывает эру химиотерапевтических препаратов в качестве первого средства, изготовленного в лабораторных, а затем в заводских условиях. Впервые она была получена из двух растений – белой ивы и таволги. Ее химическая формула почти полностью совпадает с исходным природным соединением – салицилом и лишь немного нуждалась в доработке. Продажи ацетилсалициловой кислоты в мире значительно возросли в последние десятилетия XX века и удерживают на сегодняшний день устойчивую позицию в связи с ее широким применением для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в качестве “золотого стандарта” антитромботической терапии. Эффективность и безопасность ацетилсалициловой кислоты подтверждены многочисленными контролируемыми исследованиями.
Внастоящее время ацетилсалициловая кислота (АСК) широко используется в качестве лекарственного средства с выраженными противовоспалительным, жаропонижающим и анальгезирующим эффектами, а также антиагрегантного препарата в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Впервые АСК была выделена из двух растений – белой ивы и таволги, а ее химическая формула почти полностью совпадает с исходным природным соединением – салицилом и лишь немного нуждалась в доработке. АСК стала первым лекарственным препаратом, изготовленным в лабораторных, а затем в заводских условиях, а история ее открытия является ярким примером того, как лекарственное соединение было найдено человеком в результате пристальных наблюдений за явлениями природы.
История применения салицилатов насчитывает многие сотни и даже тысячи лет и тесно связана с культурой человеческой цивилизации. В древнеегипетских папирусах Эберса, датируемых 1534 г. до н.э., среди описания 877 лекарственных и растительных препаратов как важнейшее упоминается растение tjeret, или salix, известное сегодня как ива, которое широко использовалось в качестве общетонизирующего средства. Гиппократ (460-377 г. до н.э.) рекомендовал для лечения боли и жара сок, приготовленный из коры ивы. Действующим веществом этого сока, который действительно уменьшает боль, как сегодня известно, является салициловая кислота [1].
В 1757 г. английский священник Э. Стоун, заинтересовавшись чрезвычайной горечью коры ивы, сходной по вкусу с изготовляемой из коры хинного дерева хиной – редким и дорогим средством для лечения малярийной лихорадки, начал клинические наблюдения за ее применением. В последующем эти наблюдения были обобщены в его письме от 25 апреля 1763 г. президенту Лондонского королевского общества, в котором, в частности, сообщалось: «В Англии произрастает дерево, кора которого, как я убедился на опыте, является сильно вяжущим средством и очень эффективна для лечения лихорадки и других заболеваний, протекающих с периодическими приступами жара». Э. Стоун доложил результаты своих исследований 2 июня того же года на заседании Королевского научного общества и обосновал использование настоя из ивовой коры при заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой.
Спустя более чем полвека начались интенсивные исследования действующего начала ивовой коры. В 1829 г. французский фармацевт Пьер-Жозеф Леру получил из коры ивы кристаллическое вещество, которое он назвал салицилом (от лат. salix). В 1838-1839 гг. итальянский ученый Р. Пириа детально изучил салицил и установил, что это соединение является гликозидом. Окислив его ароматический фрагмент, он получил вещество, названное салициловой кислотой [2].
Сначала салицил получали промышленным путем из очищенной ивовой коры, являвшейся отходом на корзиночных производствах в Бельгии. Однако уже в 1874 г. в Дрездене была основана первая большая фабрика по производству синтетических салицилатов. Необхо димо отметить, что во второй половине ХIХ столетия Германия первенствовала в технологии синтеза органических соединений. Именно в это время в Вуппертале была создана фабрика Фридриха Байера. Основатель этой компании умер 6 мая 1880 г., не осознав, что его детищу суждено в будущем стать фармацевтическим гигантом [3].
В 1888 г. компания Байер, занимавшаяся ранее производством анилиновых красителей, одной из первых включилась в процесс производства лекарственных средств. К 1891 г. в компании ввели различную номенклатуру изделий. Для их создания был организован отдел фармацевтики, куда вошли четыре сотрудника, каждому из которых было суждено сыграть особую роль в истории разработки аспирина. Профессор Генрих Дрезер возглавил исследовательский департамент фирмы, а доктор Карл Дуйсберг с 1888 г. был его ассистентом. Молодые химики Феликс Хоффман и Артур Эйхенгрюн, принятые на работу с разницей в два года, работали под их началом.
Корпоративная легенда гласит о том, что отец Хоффмана страдал ревматизмом и одновременно имел проблемы с желудком, которые препятствовали приему салициловой кислоты. Именно он и стал для своего сына объектом эксперимента. Заботливый сын-химик нашел в литературе данные об АСК, которая была синтезирована Шарлем Герхардтом в 1853 г. и вызывала меньше осложнений. Однако процедура ее получения была сложной и трудоемкой, что заставило его отложить эксперименты. В какой-то мере эта история напоминает первые работы А. Флеминга по пенициллину, которые были им также заброшены [1].
Феликс Хоффман продолжал настойчиво искать средство для лечения ревматизма у своего отца. При этом его старшие коллеги в затею по синтезу АСК поначалу не верили и реальной пользы от работы не видели. В результате экспериментов с побочным продуктом одного из компонентов краски Хоффману удалось синтезировать устойчивую форму салицилового кислотного порошка. 10 августа 1897 г. он сообщил Дрезеру и Дуйсбергу о предварительных результатах получения им 100% химически чистой формы АСК из коры дерева ивы.
Название «Аспирин» произошло от комбинации «a» от слова ацетил и «spir» от названия растения «спирея» (известное как Spiraea ulmaria, или таволга), которое является источником салицила. Еще одной версией происхождения названия было имя заступника всех страдающих головной болью – Святого Аспиринуса. АСК имела приемлемые вкусовые качества и не оказывала раздражающего действия на слизистую оболочку желудка. Дата 6 марта 1899 г. стала официальным днем рождения нового препарата на основе АСК, когда он был зарегистрирован в регистре торговых марок в Императорском патентном ведомстве в Берлине за номером 36433 [4]. В первые годы препарат продавался в виде порошка, а с 1904 г. и по сей день – в форме таблеток.
Влияние АСК на тромбоциты было впервые описано в 1954 г. Бонамексом. В 1967 г. Квик обнаружил, что АСК увеличивает время кровотечения. В 1971 г. английский фармаколог Джон Вейн показал, что АСК подавляет синтез простагландинов (ПГ) и тромбоксанов, а в 1976 г. им была идентифицирована и выделена фармакологическая мишень действия АСК – фермент циклооксигеназа (ЦОГ). В 1982 г. Вейн разделил с Бергстремом и Самуэльсоном Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие ПГ и сходных биологически активных веществ [5].
В последнее время было показано, что АСК обладает рядом эффектов, не связанных с синтезом ПГ. Повидимому, она вмешивается в разные звенья патологической цепи воспаления. В действительности оказалось, что механизм действия АСК сложен и до конца не ясен. Свидетельством тому являются работы, авторы которых в разные годы получили первую премию за исследования АСК, учрежденную в 1995 г. фирмой-разработчиком препарата. Первая премия была присуждена П. Бозза, которая доказала, что АСК оказывает ингибирующее действие на процесс образования липидов в лейкоцитах человека. В 1996 г. премию получил Х. Энрике, показавший, что АСК приводит к выработке человеческим организмом неизвестных химических соединений, одно из которых подавляет рост некоторых опухолевых клеток [1].
В настоящее время АСК продолжает входить в число первых 20 лекарственных препаратов, наиболее часто прописываемых врачами во всем мире. Продажи АСК значительно возросли в последние десятилетия XX века и удерживают на сегодняшний день устойчивую позицию в связи с ее широким применением для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний в качестве «золотого стандарта» антитромботической терапии. Только в США с целью первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний более 50 млн человек принимают свыше 10 млрд таблеток АСК в год [2]. В России зарегистрировано более 100 различных препаратов, в состав которых входит АСК (Аспирин Кардио, Кардиомагнил, Тромбо-Асс и т.д.).
Эффективность и безопасность АСК подтверждены многочисленными контролируемыми исследованиями.
Первое контролируемое клиническое исследование, в котором изучалась эффективность АСК в профилактике сердечно-сосудистых осложнений, было проведено в 1974 г. [6].
По данным популяционных исследований, около 50% больных сахарным диабетом (СД) 2 типа в момент установления диагноза помимо гипергликемии и инсулинорезистентности имеют дополнительные клинически значимые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальную гипертонию, гиперлипидемию, избыточную массу тела и т.д.), которые делают СД гипертромбогенным состоянием. Атеротромботи чес кие осложнения – одна из главных причин смерти пациентов с СД, а усиление агрегационной активности тромбоцитов при СД – важный фактор риска их развития. Так, известно, что риск смерти от сердечно-сосудистых причин у больных СД в 2-4 раза выше, чем в общей популяции [7].
Крупные контролируемые исследования и мета-анализы подтверждают эффективность низких доз АСК в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных СД и целесообразность применения препарата у мужчин и женщин с СД при отсутствии противо показаний. В нескольких исследованиях in vitro была продемонстрирована повышенная чувствительность тромбоцитов больных СД к проагрегантам. Главным механизмом такой гиперчувствительности считают усиленную продукцию тромбоксана (TxA2) [8].
Наиболее крупным проектом по изучению профилактического назначения АСК при СД остается исследование ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), в которое включали пациентов с СД 1 или 2 типа, 48% из которых имели сердечно-сосудистую патологию. Использование АСК привело к значимому снижению относительного риска инфаркта миокарда в первые 5 лет наблюдения без увеличения риска кровоизлияний в сетчатку или стекловидное тело даже при использовании больших доз (650 мг/сут) у пациентов с диабетической ретинопатией [9].
Таким образом, клинико-фармакологическая ниша АСК очень широка и включает в себя вторичную профилактику большинства сердечно-сосудистых заболеваний и их тромботических осложнений, а также первичную профилактику кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий у пациентов, имеющих такие факторы риска, как курение, ожирение, гиперлипидемия, артериальная гипертония и СД.
Что касается безопасности АСК, то существует ряд ограничений к ее назначению. В первую очередь это касается развития эрозивно-язвенного поражения желудка. В его основе лежит снижение образования ПГ в слизистой оболочке желудка вследствие ингибиро вания ЦОГ-1 под действием АСК. ПГ обеспечивают резистентность слизистой оболочки к различным повреждающим агентам, таким как соляная кислота, пепсин и желчные кислоты. Они стимулируют секрецию бикарбонатов и слизи, активируют пролиферацию клеток, регулируют местный кровоток. Этот нежелательный побочный эффект АСК связан с ее механизмом действия и свойственен всем, без исключения, формам препарата, в том числе парентеральным, ректальным, быстрорастворимым, кишечнорастворимым и буферным. Исходя из патогенеза эрозивно-язвенных дефектов, ассоциированных с приемом АСК, данное лекарственное средство способно приводить к их образованию даже в дозах ниже 75 мг/сут.
Дополнительными повреждающими факторами являются повышение проницаемости слизистой желудка для ионов водорода и натрия на фоне приема АСК, способность последней стимулировать апоптоз клеток эпителия, а также местное раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при пероральном приеме препарата. Кроме того, на фоне подавления синтеза ПГ наблюдается снижение регенеративной способности слизистой оболочки желудка и замедление эпителизации и рубцевания уже имеющихся язвенных дефектов.
АСК чаще всего назначают пожилым людям, как правило, перенесшим сосудистую катастрофу или находящимся под непосредственной угрозой ее развития. У таких пациентов обычно имеются артериальная гипертония, дислипидемия, нарушения метаболизма угле водов, а также распространенный атеросклероз. Хроническая ишемия гастродуоденальной области, связанная с атеросклерозом, может способствовать развитию эрозий и язв слизистой оболочки желудочнокишечного тракта.
Для уменьшения местного действия АСК на сли зистую оболочку желудочно-кишечного тракта ис пользуют кишечнорастворимые и ощелачивающие буферные (забуференные) формы препарата. Механиз мы их защитного действия предельно просты. Так, многослойная лаковая или пленочная кишечнорастворимая оболочка первой формы обеспечивает высвобождение АСК не в желудке, а в щелочной среде кишечника, а гидроксид магния, входящий в состав буферных форм и не всасывающий в желудочно-кишечном тракте, нейтрализует раздражающее действие АСК. Степень защитного эффекта двух форм практически эквивалентна, а их прием позволяет несколько снизить частоту жалоб на изжогу, боль в области желудка и чувство его переполнения. Однако по данным ряда клинических исследований, применение кишечнорастворимых или буферных форм АСК не уменьшает риск развития желудочно-кишечных кровотечений 12. Кроме того, не следует забывать о возможности повреждений тонкого и толстого кишечника под действием АСК, которые также могут осложняться перфорациями, кровотечениями и стриктурами [13,14]. В связи с этим пациентам из группы высокого риска возникновения осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (а таких большинство), несмотря на улучшенный профиль безопасности отдельных антиагрегантов (клопидгрел) и защищенность конкретных форм АСК в частности, с профилактической целью следует назначать гастропротекторные препараты.
Испытанным способом заживления эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта после бесконтрольного приема антитромбоцитарных лекарственных средств, а также действенным методом профилактики желудочно-кишечных кровотечений на фоне антиагрегантной терапии является применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) [15]. Посредством угнетения активности протонного насоса в стимулированных париетальных клетках желудка ИПП уменьшают выделение соляной кислоты, предупреждают формирование эрозий и язв слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и их рецидивы у больных, продолжающих принимать антиагреганты. Следует принимать во внимание, что ИПП последних поколений не вступают в межлекарственные взаимодействия (в том числе с антиагрегантами) на уровне биотрансформации системой цитохрома P450. Ввиду пожизненного приема антиагрегантов большинство больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями нуждаются в лечении ИПП.
На сегодняшний день АСК входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Ежегодно в мире употребляется около 11600 тонн данного препарата. Если выложить таблетки в линию, то их хватило бы на путь до Луны и обратно, который проделали в 1969 г. американские астронавты с этим чудесным препаратом на борту космического корабля. В 1986 г. королева Елизавета II, оценивая вклад Германии в развитие человечества, поставила открытие АСК в один ряд с достижениями в литературе, философии и музыке [1].
Памятуя слова учителей, в юбилейный год для АСК мы вспоминаем постулаты В.Х. Василенко: «… для уменьшения ульцерогенного действия и желудочных кровотечений следует принимать ацетилсалициловую кислоту только после еды, таблетки рекомендуется тщательно измельчать и запивать большим количеством жидкости (лучше молоком или минеральными щелочными водами)…» и М.Д. Машковского: «… за рубежом таблетки ацетилсалициловой кислоты выпускаются часто из мелкокристаллического порошка с ощелачивающими (буферными) добавками…». Триум фаль ное шествие АСК продолжается по странам и континентам.
АСПИРИН. Устойчивые позиции и новые возможности после 100-летнего юбилея
Антитромбоцитарные препараты при отсутствии противопоказаний являются обязательным звеном в лечении и профилактике атеротромбоза. Международный комитет по анализу испытаний антитромботических препаратов регулярно (по мере завершения крупных исследований)
Антитромбоцитарные препараты при отсутствии противопоказаний являются обязательным звеном в лечении и профилактике атеротромбоза. Международный комитет по анализу испытаний антитромботических препаратов регулярно (по мере завершения крупных исследований) организует проведение метаанализов, результаты которых подтвердили эффективность аспирина при лечении больных инфарктом миокарда (ИМ), остром коронарном синдроме (ОКС) без подъема сегмента ST на ЭКГ в отношении снижения риска развития смерти и ИМ. Кроме того, доказана эффективность длительного приема аспирина у больных, перенесших ОКС, в отношении суммарной смерти, ИМ и инсульта. Все это дало основание включить аспирин в перечень обязательных лекарственных препаратов при вышеперечисленной патологии и нашло отражение в практических рекомендациях для врачей.
Несмотря на обилие исследований, посвященных антитромбоцитарным препаратам, до недавнего времени не было однозначного ответа на ряд вопросов: в частности, о целесообразности применения антиагрегантов у больных с острым ишемическим инсультом, при наличии постоянной формы мерцательной аритмии, стабильной стенокардии, атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей. Кроме того, до сих пор не уточнен вопрос о минимально эффективной дозе аспирина и о целесообразности комбинаций нескольких антиагрегантов и антиагрегантов с антикоагулянтами. Этим, а также другим, менее освещенным в отечественной литературе проблемам и будет посвящен настоящий обзор.
В 2002 г. были опубликованы результаты очередного крупного метаанализа [1] по оценке эффективности антитромбоцитарных препаратов, включившего 287 исследований (195 контролируемых у более чем 135 тыс. пациентов высокого риска). У 77 тыс. больных сравнивалась эффективность лечения различными антиагрегантами. Результаты метаанализа установили, что назначение антитромбоцитарных препаратов снижает суммарный риск развития сосудистых эпизодов на 22%, нефатального инфаркта миокарда — на 34%, нефатального инсульта — на 25%, сосудистой смерти — на 15%.
Аспирин на сегодняшний день остается наиболее широко применяемым антитромбоцитарным препаратом, клиническая эффективность и безопасность которого подтверждена многочисленными контролируемыми исследованиями и метаанализами. Механизм действия аспирина связан с необратимым ингибированием циклооксигеназы-1 тромбоцитов, следствием которого является уменьшение образования тромбоксана А2 — одного из основных индукторов агрегации, а также мощного вазоконстриктора, высвобождающегося из тромбоцитов при их активации. Объединенный анализ результатов 65 исследований, в которых приняли участие 59 395 пациентов с высоким риском развития сосудистых осложнений, показал, что прием аспирина на 23% снижает суммарный риск развития ИМ, инсульта и сосудистой смерти [1]. Назначение низких доз аспирина (75—150 мг/сут) для длительной терапии оказалось не менее эффективным, чем средних (160—325 мг/сут) или высоких (500—1500 мг/сут). При этом отмечено, что при «острых» клинических ситуациях, таких, как нестабильная стенокардия, ИМ и ишемический инсульт, начальная доза должна составлять не менее 150 мг/сут [1]. Исследований с применением очень низких доз аспирина (менее 75 мг/сут) к настоящему времени проведено мало, поэтому вопрос об эффективности дозы препарата
П. С. Лагута, кандидат медицинских наук
Е. П. Панченко, доктор медицинских наук
НИИ Кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ
Препараты ацетилсалициловой кислоты у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: важные аспекты эффективности и безопасности
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) является актуальной проблемой современной кардиологии, учитывая их высокую распространенность и социальную значимость [1–4]. В частности, в России ССЗ занимают ведущее место в структуре болезней, приводящих к смерти и инвалидизации населения [3, 5]. Развитие и внедрение в клиническую практику методов профилактики позволило значительно снизить смертность от коронарных и мозговых причин за последние десятилетия [6, 7].
Применение антитромбоцитарных препаратов, в частности препаратов ацетилсалициловой кислоты (АСК), является одним из самых эффективных подходов в первичной и вторичной профилактике ССЗ и их осложнений, что было доказано в многочисленных исследованиях и нашло отражение в современных клинических рекомендациях [8–18].
Механизм антитромбоцитарного действия АСК основан на необратимом ингибировании циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) в тромбоцитах [19]. Т. к. безъядерные тромбоциты не обладают способностью ресинтезировать этот фермент, продукция тромбоксана А2 (индуктор агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции) становится невозможной в течение 7–10 дней.
Влияние АСК на изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) имеет дозозависимый характер. Низкие дозы препарата (менее 300 мг/сут) ингибируют преимущественно ЦОГ-1 тромбоцитов, чем ЦОГ-2 в других тканях и органах. Для достижения значимого противовоспалительного эффекта АСК (за счет ингибирования ЦОГ-2 моноцитов и других клеток воспаления) требуются значительно более высокие дозы. Важно отметить, что дозы АСК более 300 мг/сут угнетают синтез простациклина за счет ингибирования ЦОГ-2, что значительно увеличивает риск тромбообразования и, как следствие, сосудистых событий [20]. Поэтому именно использование низких доз АСК (75–150 мг), при отсутствии противопоказаний, считается целесообразным для первичной и вторичной профилактики ССЗ. В частности, результаты метаанализа рандомизированных клинических исследований у 135 тыс. пациентов высокого сердечно-сосудистого риска выявили снижение на 25% риска развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений [21]. Аналогичные результаты были получены J. Berger и соавт. у 9853 пациентов со стабильными формами ССЗ, и у пациентов, перенесших инфаркт миокарда или ишемический инсульт [22]. Известно также, что через 31–180 дней после прекращения приема АСК значимо (почти в 1,5 раза) повышается риск развития инфаркта миокарда и смерти от ишемической болезни сердца [23].
Актуальным вопросом остается безопасность длительного приема АСК, который сопряжен с риском развития ряда осложнений. Наиболее опасны церебральные и желудочно-кишечные кровотечения, однако частота встречаемости подобных осложнений приема АСК весьма низка (менее 1%) [24]. Достаточно часто встречаются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (эрозивно-язвенные поражения и диспептические симптомы), обусловленные угнетением функции простагландинов и, как следствие, ухудшением секреции слизи и бикарбонатов, кровотока слизистых оболочек и т. д. К факторам риска возникновения гастропатий относятся: пожилой возраст, язвенная болезнь желудка в анамнезе, прием других нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикоидов, Helicobacter pylori, почечная и печеночная недостаточность и др. Соответственно, решение о назначении АСК должно приниматься индивидуально для каждого пациента с учетом показаний и возможных противопоказаний, при необходимости в дополнение к АСК могут применяться блокаторы протонной помпы или антациды с целью снижения вероятности нежелательных эффектов.
Вполне логично, что разработка препаратов АСК, позволяющих минимизировать вероятность наступления побочных эффектов, – актуальная задача фармацевтики. С этой целью были разработаны кишечнорастворимые формы АСК и соединения АСК с антацидами (так называемые буферные формы), в частности, с гидроксидом магния (Кардиомагнил). В первом случае основным аспектом является предотвращение прямого контакта АСК со стенкой желудка (всасывание препарата происходит в тонком кишечнике), а во втором – то, что гидроксид магния защищает слизистую оболочку ЖКТ от воздействия АСК, не оказывая влияния на всасываемость собственно ацетилсалициловой кислоты. Более высокая безопасность применения новых форм АСК, по сравнению с «простыми» формами, была подтверждена в клинических исследованиях с использованием гастроскопии [25–27]. Известны, однако, и противоположные результаты [28].
Исследования, посвященные прямому сравнению безопасности этих двух «безопасных» форм АСК (кишечнорастворимых и буферных), немногочисленны и также противоречивы. В ретроспективном исследовании M. Takada и соавт. [29], а также еще в некоторых работах [30, 31] было показано, что кишечнорастворимые и буферные формы АСК существенно не различаются по безопасности применения в плане желудочно-кишечных осложнений. В других исследованиях [32, 33] показан более низкий риск повреждений желудочно-кишечного тракта на фоне приема буферных форм АСК, чем кишечнорастворимых. Существуют, однако, и альтернативные данные, что буферные формы не обеспечивают значимого снижения частоты желудочно-кишечных побочных явлений [34].
Известно, что АСК быстро всасывается в желудке и тонком кишечнике, время ее полураспада в кровотоке составляет около 20 мин [35]. «Простая» АСК всасывается в желудке, где низкий рН предотвращает ее деацетилирование, и сохраняет АСК в неионизированной форме, которая лучше всасывается [36]. Кишечнорастворимые формы обеспечивают высвобождение действующего вещества в верхней части тонкого кишечника, где уровень рН почти нейтральный, и, следовательно, инактивация АСК происходит быстрее и биодоступность препарата составляет около 50% [37].
D. Cox и соавт. в 2006 г. показали преимущества простой формы АСК перед ее кишечнорастворимыми формами в антиагрегантной активности [38]. Кроме того, были выявлены в 3 раза более быстрое достижение пика концентрации и в 5 раз более высокая максимальная концентрация действующего вещества в плазме крови после приема «простой» АСК по сравнению с кишечнорастворимой формой.
Соединение АСК с гидроксидом магния (Кардиомагнил) позволяет сохранить преимущества «простой» АСК (быстрое и полное всасывание в желудке, быстрое начало действия, прогнозируемый антитромботический эффект), снижая при этом вероятность развития побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта за счет протекторного действия гидроксида магния [39, 40].
З.С. Баркаган и соавт. провели сравнительное исследование основных и побочных эффектов различных форм АСК [41]. В исследование были включены пациенты в возрасте от 18 до 60 лет с повышенной спонтанной и индуцированной агрегацией тромбоцитов, 286 человек из которых получали «простую» АСК в дозе 150 мг/сут, 57 – Кардиомагнил 75 мг/сут, 36 – кишечнорастворимую форму АСК 100 мг/сут. Контрольную группу составили 127 здоровых людей того же возраста. Исходно и во время лечения (в течение 3 мес.) определяли спонтанную и индуцированную адреналином и аденозиндифосфатом агрегацию тромбоцитов. Несмотря на разницу в дозах, все три препарата АСК сопоставимо подавляли агрегацию тромбоцитов, при этом Кардиомагнил имеет преимущество перед двумя другими формами по переносимости (менее выражены диспептические явления), что согласуется с данными и других авторов [42].
В недавно опубликованных результатах сравнительного исследования клинической эффективности препаратов ТромбоАСС и Кардиомагнил, выполненного Н.В. Ломакиным и соавт. [43], было показано преимущество буферной формы АСК (Кардиомагнил, 75 мг/сут) над кишечнорастворимой формой (ТромбоАСС, 100 мг/сут). В частности, по итогам недельного курса приема Кардиомагнил оказывал более выраженное антиагрегантное действие и был ассоциирован с меньшим уровнем резистентности.
Высокий профиль безопасности Кардиомагнила по сравнению с кишечнорастворимыми формами АСК уже становился объектом обсуждения у многих авторов. В частности, З.С. Баркаган и соавт. наблюдали желудочно-кишечные нарушения (тошнота, изжога и др.) почти у половины пациентов, принимающих обычную форму АСК, и в 14% и 5% случаев приема кишечнорастворимой формы АСК и Кардиомагнила соответственно [41].
Хорошая переносимость лечения Кардиомагнилом подтверждена и в другом исследовании на 132 пациентах, где была показана более частая встречаемость лекарственных гастропатий у пациентов, принимающих кишечнорастворимую форму АСК, чем Кардиомагнил в эквивалентных дозах. Более того, прием однократной дозы Кардиомагнила в течение 1 ч приводил к снижению интрагастральной кислотности у пациентов с нормальной и сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка, что при длительном приеме препарата обеспечивает повышение защитных свойств слизистой оболочки желудка и предупреждает развитие в ней структурных изменений [44].
В исследовании А.Л. Верткина и соавт. [45] также изучался профиль безопасности Кардиомагнила относительно других форм АСК по развитию и динамике симптомов диспепсии и эндоскопической картины лекарственной гастропатии на фоне лечения в течение 12 нед. Была показана более низкая частота и выраженность диспепсий и эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных ИБС с высоким риском развития гастропатий на фоне приема Кардиомагнила, чем кишечнорастворимой формы АСК. Данные результаты дополнительно подтверждают высокий профиль безопасности Кардиомагнила.
Известны и фармакоэкономические преимущества Кардиомагнила относительно других форм АСК [45]. В частности, затраты на единицу эффективности при использовании Кардиомагнила в течение 12 нед. составляют 1,9 руб., тогда как для препарата кишечнорастворимой формы АСК данный показатель составил 8,2 руб. При этом эрозивные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в данном исследовании были отмечены у 65% пациентов, принимавших кишечнорастворимую форму АСК, по сравнению с 23% в группе Кардиомагнила.
Таким образом, Кардиомагнил является препаратом, сохраняющим все достоинства простой формы АСК, но при этом позволяющим значительно снизить риск осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, учитывая высокий профиль его безопасности. При этом Кардиомагнил характеризуется еще и хорошим соотношением «цена/эффективность».